[發明專利]葡萄糖類似物在制備治療或預防細胞死亡疾病藥物中的應用

在審

• 申請號: 201410040639.2
• 申請日: 2014-01-28
• 公開（公告）號: CN103800346A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: 張豐雪
• 申請（專利權）人: 四川省醫學科學院（四川省人民醫院）
• 主分類號: A61K31/70
• 分類號: A61K31/70;A61K31/7004;A61P9/00;A61P9/10;A61P13/12
• 代理公司: 四川力久律師事務所 51221
• 代理人: 曹晉玲;熊曉果

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，特別涉及葡萄糖類似物在制備治療或預防細胞死亡疾病藥物中的應用。

背景技術

細胞因受嚴重損傷等原因時，會呈現代謝停止、結構破壞和功能喪失等不可逆性變化，即細胞死亡。細胞死亡包括細胞壞死（necrosis）和細胞凋亡（apoptosis）兩種。

冠狀動脈會由于動脈粥樣硬化而變得狹窄，這樣會導致流向心臟的血液減少，這種情況會引起鈣平衡失調和自由基產生，進而引起心肌細胞死亡，導致心律失調，減弱心臟的泵血功能。心臟病是由于給心臟供血的冠狀動脈堵塞導致的，栓堵位點之后的心肌細胞由于得不到新鮮血液而失去氧氣和營養供應，導致心肌缺血。心肌缺血在心肌細胞中會引起許多破壞性的變化，包括鈣離子在細胞質中的積累，產生大量的氧化自由基（ROS），代謝廢物如乳酸的積累以及能量的耗竭，這些破壞性的變化進而引起細胞死亡。

再灌注是在心臟病心肌缺血時將栓堵打通重新給心臟輸血，這是目前救活心臟、挽救生命的唯一辦法。但是再灌注過程同樣可以引起致命的后果，由于不明的原因，再灌注也會導致鈣平衡失調以及產生大量的自由基，從而加速細胞凋亡，增大缺血引起的損傷。這個連續的過程就叫做缺血再灌注損傷。在冠狀動脈手術中，心臟搭橋和支架也是常用的用來疏通冠狀動脈血管血道的手段，但這些手術都需要對心臟血管進行鉗夾，這就造成栓堵一樣的心肌缺血。動脈粥樣斑塊在手術過程中也會脫落而堵塞心臟或其他器官的血液流動。這些手術因此有著引起新的心肌梗死和心率失調的潛在威脅。因此，對病人的心臟進行保護以減少鈣平衡失調和自由基引起的細胞死亡對手術的成功十分重要。

細胞死亡也是其他很多常見疾病的誘因，例如：腦中風、毛囊細胞死亡導致的脫發、神經退行性疾病如老年癡呆/帕金森氏病等。

因此，對抗細胞死亡對人類很多疾病都有著十分重要的意義，研發可以治療或預防細胞死亡疾病的藥物具有廣闊的前景，不僅可以挽救大量生命，推動醫藥事業的長足發展，而且具有極高的經濟效益。但遺憾的是，盡管投入了大量的人力物力，但醫學上至今尚沒有一款治療或預防細胞死亡的藥物被批準用于臨床。

發明內容

本發明的主要目的是，提供葡萄糖類似物在制備治療或預防細胞死亡疾病藥物中的應用。

為了實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

葡萄糖類似物在制備治療或預防細胞死亡疾病藥物中的應用，所述葡萄糖類似物選自2-脫氧葡萄糖或2-氟-2-脫氧葡萄糖的任一種。

2-脫氧葡萄糖（2-deoxyglucose，簡稱為2-DG），現有技術中一般用作葡萄糖替代物。2-氟-2-脫氧葡萄糖（2-fluoro-2-deoxyglucose，簡稱為FDG或2-FDG）是2-脫氧葡萄糖的氟代衍生物。2-氟-2-脫氧葡萄糖主要用于醫學成像，利用放射性同位素的氟，用于醫學健康狀況的診斷。

細胞的內質網內，存在著一種變性蛋白反應（unfolded?protein?response,UPR）。UPR是細胞應對內質網蛋白大量變性的一種應激反應，它的激活將誘導內質網特異伴侶蛋白的表達，如GRP94和GRP78，從而保護細胞在惡劣環境中生存下來。大多數的細胞膜蛋白都帶有N-聯糖基化，N-聯糖基化對膜蛋白的功能至關重要，它被加到新合成的蛋白的Asn-X-Ser保守序列的Asn殘基，在膜蛋白的折疊、運輸、降解及分泌中起著重要作用。N-聯糖基化是一個含有多個單糖的多聚糖，是通過多聚糖生物合成途徑合成的。如果抑制多聚糖生物合成及隨后的N-聯糖基化會導致內質網新合成蛋白的成熟受阻，并在內質網累積，激活UPR。發明人因此發現，2-脫氧葡萄糖及2-氟-2-脫氧葡萄糖等葡萄糖類似物可以通過抑制N-聯糖基化激活UPR，并誘導內質網伴侶蛋白的表達，從而可以防止細胞死亡。進一步，發明人發現，2-脫氧葡萄糖及2-氟-2-脫氧葡萄糖可以同時防止細胞壞死及細胞凋亡。

作為優選，前述的葡萄糖類似物在制備治療或預防細胞死亡疾病藥物中的應用，所述細胞死亡疾病為缺血再灌注損傷、心臟病、冠狀動脈硬化、腦中風、腎衰竭或外科手術引發的器官衰竭。心臟病、冠狀動脈硬化、腦中風、腎衰竭都會因相應器官長期血液供應不足從而引發細胞死亡進一步導致功能受損。外科手術中，例如器官移植手術，容易導致供體器官因缺血從而引發細胞壞死或細胞凋亡。缺血再灌注損傷則經常發生在心臟病、冠狀動脈硬化等疾病的手術過程中，其原因也在于細胞死亡。本發明的葡萄糖類似物，通過防止、預防細胞死亡，可有效對抗缺血再灌注損傷，以及因心臟病、冠狀動脈硬化、腦中風、腎衰竭或外科手術引發的器官衰竭。