[發(fā)明專利]一種美洛昔康化合物及其片劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410037599.6
• 申請(qǐng)日: 2014-01-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103772378A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-05-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李琦;楊磊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07D417/12
• 分類號(hào): C07D417/12;A61K31/5415;A61K9/20;A61K9/28;A61K47/36
• 代理公司: 北京元中知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11223
• 代理人: 另婧

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種美洛昔康化合物及其片劑。

背景技術(shù)

美洛昔康（meloxicam，MLX）為新型的非甾體抗炎藥（NSAIDs），1996年由德國(guó)Boehringer?Ingelheim公司首次在南非上市。有研究報(bào)道，MLX在低劑量下（低于每天15mg），是環(huán)氧化酶-2（COX-2）優(yōu)先選擇性抑制劑。MLX與萘普生、布洛芬、吡羅昔康等傳統(tǒng)的NSAIDs相比，抗炎鎮(zhèn)痛效果相似，而胃腸道耐受性顯著提高，病人用藥期間，幾乎沒(méi)有胃腸穿孔、出血、潰瘍情況、惡心、嘔吐現(xiàn)象少。

CN103054872A公開(kāi)了一種美洛昔康藥物組合物及其制備方法。美洛昔康藥物組合物按重量百分含量計(jì)包含以下組分：2％～10％的有效成分美洛昔康、70％～80％的填充劑、7％～11％的崩解劑、2％～5％的粘合劑、0.2％～0.8％的增溶劑、0.2％～5％的潤(rùn)滑劑，以及適量的溶劑。本發(fā)明所提供的美洛昔康的藥物組合物合理的輔料選取及比例分配，使本發(fā)明所制得的美洛昔康片在體外溶出上具有明顯提高。該藥物組合物中針對(duì)美洛昔康難溶于水的特點(diǎn)，加入了增溶劑以增加片劑的溶出。所述的增溶劑為泊洛沙姆、聚山梨酯-80、十二烷基硫酸鈉中的一種或兩種以上的組合物。

CN103099791A涉及一種增加溶出度的美洛昔康口服制劑及其制備方法。其特征是主要含：美洛昔康：1，增溶劑：0.02～0.047，粘合劑：0.20～0.40，填充劑：3.33～4.67，潤(rùn)滑劑：0.013～0.08，崩解劑：0.33～1.33。該制劑改善了藥物溶出度，提高了臨床療效。由于美洛昔康屬于難溶性藥物，在胃腸道的溶出過(guò)程是影響主藥吸收乃至生物利用度的限速因素，該口服制劑中在處方中增加增溶劑（辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯）是一種有效的促吸手段。

CN101618026A公開(kāi)了一種美洛昔康片及其生產(chǎn)工藝和用途，產(chǎn)品由美洛昔康、乳糖、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙纖維素、聚山梨酯-80、12%濃度沖漿用預(yù)膠化淀粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、乙醇、胃溶性薄膜包衣預(yù)混劑組成。生產(chǎn)方法包括制作片芯、包衣等步驟。

“美洛昔康片的工藝研究與質(zhì)量控制”【高秀睿，藏恒昌，等.美洛昔康片的工藝研究與質(zhì)量控制，齊魯藥事，2008年，27（9）：555-558】采用正交試驗(yàn)法，以溶出度作為指標(biāo)，對(duì)處方中堿化劑、黏合劑和崩解劑進(jìn)行篩選，采用紫外分光光度法測(cè)定美洛昔康片的含量和溶出度。得出美洛昔康片的最佳處方是每片含檸檬酸鈉20mg，聚維酮K₃₀18mg，交聯(lián)聚維酮12mg。該處方中，針對(duì)美洛昔康難溶于水的特點(diǎn)，加入了堿化劑以增加片劑的溶出。

藥典規(guī)定的片劑溶出度是片劑中主藥在規(guī)定的溶劑中溶出的速率與程度。在一定的時(shí)間內(nèi)，主藥溶出的多少，將直接影響到藥物的療效。現(xiàn)有技術(shù)中針對(duì)美洛昔康難溶于水的特點(diǎn)，大多在片劑的制備過(guò)程中增加增溶劑或堿化劑以促進(jìn)片劑的溶出。然而，在長(zhǎng)期應(yīng)用中，發(fā)現(xiàn)以美洛昔康為主要有效成分的片劑的穩(wěn)定性不好，影響了藥品療效的發(fā)揮。

本發(fā)明人從有效成分美洛昔康入手，經(jīng)過(guò)大量的研究后制得了一種美洛昔康的新晶型化合物，該化合物較現(xiàn)有技術(shù)的美洛昔康相比具有較好的溶解性，從而保證了該藥物從制劑中溶出的速率，并驚喜地發(fā)現(xiàn)采用該新晶型美洛昔康制得的片劑不僅具有較好的穩(wěn)定性，還具有顯著提高的生物利用度，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種美洛昔康化合物，所述的美洛昔康是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的美洛昔康新晶型化合物，該化合物具有較好的溶解性。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種美洛昔康化合物，其中，所述的美洛昔康具有式（I）所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式，該化合物為晶體化合物，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示；

美洛昔康為微黃色至淡黃色或微黃綠色至淡黃綠色的結(jié)晶性粉末，在水中幾乎不溶。而藥物的溶解性直接影響藥物從制劑中的溶出速率，對(duì)于難溶性或溶出速度很慢的藥物來(lái)說(shuō)，其從制劑中的溶解釋放就成為藥物吸收的限速過(guò)程，即藥物的溶解性成為影響藥物吸收的主要因素，從而直接影響藥物的起效時(shí)間、藥效強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間。因此，開(kāi)發(fā)一種溶解性改善的美洛昔康就顯得尤為重要。對(duì)于同一種化合物，因?yàn)榻Y(jié)晶條件如溶劑、反溶劑、溫度、冷卻速度等的不同，可以得到不同晶格排列的結(jié)晶，即多晶型。不同晶型的同一藥物在溶解度、熔點(diǎn)、密度、穩(wěn)定性等方面可能有顯著的差異。本發(fā)明通過(guò)大量的研究得到了一種溶解性改善的美洛昔康新晶型。