[發明專利]一種合成他氟前列素的新方法

有效

• 申請號: 201410037416.0
• 申請日: 2014-01-26
• 公開（公告）號: CN103804195A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: 楊波;彭樂
• 申請（專利權）人: 天澤恩源（天津）醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07C69/734
• 分類號: C07C69/734;C07C69/736;C07C67/317;C07C67/30;C07C67/307
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 李紅團

1.式2化合物：?

。

2.一種式2化合物的制備方法：?

。

3.根據權利要求2所述式2化合物的制備方法：?

。

4.根據權利要求2所述式2化合物的制備方法，其特征在于，以化合物1為原料，堿性條件下通過Horner-Wadsworth-Emmons反應連接側鏈合成式2化合物，合成反應所用堿可選擇丁基鋰、四丁基溴化銨、t-BuOK、LiOH·H₂O或Et₃N/LiCl，溶劑可選擇二氯甲烷，甲苯或四氫呋喃。?

5.根據權利要求4所述式2化合物的制備方法，其特征在于，側鏈和醛的摩爾比為0.8:1～2.5:1，溫度為-20～80℃，反應時間1～24小時。?

6.根據權利要求4所述式2化合物的制備方法，其特征在于，側鏈和醛的摩爾比為1.2:1，溫度為20～30℃。?

7.式3化合物?

。

8.一種式3化合物的制備方法：?

。

9.根據權利要求8所述的式3化合物的制備方法，其特征在于，式2化合物在酸性條件下脫去THP保護基得到式3化合物，酸可選用鹽酸、醋酸、對甲苯磺酸或三氟乙酸；溶劑可選用甲醇、乙醇、異丙醇或四氫呋喃；式2化合物和酸的摩爾比例為0.1:1～0.6:1，溫度為0～80℃，反應時間1～24小時。?

10.根據權利要求9所述的式3化合物的制備方法，其特征在于，溫度為30℃。?

11.式4化合物?

。

12.一種式4化合物的制備方法：?

。

13.根據權利要求12所述的式4化合物的制備方法，其特征在于，式3化合物通過乙酰化反應合成式4化合物，乙酰化試劑可選用乙酸酐或乙酰氯；溶劑可使用吡啶、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯或乙腈；乙酰化試劑與式3化合物的摩爾比例在0.8:1～3:1，溫度為-20～80℃，反應時間0.5～24小時。?

14.式5化合物?

。

15.一種式5化合物的制備方法：?

。

16.根據權利要求15所述的式5化合物的制備方法，其特征在于，式4化合物經過氟化反應合成式5化合物，氟化試劑可選Deoxofluor、三氟化硫或三氟化硫嗎啉；溶劑可選用二氯甲烷、氯仿或甲苯等；氟化試劑與式4化合物的摩爾比例在1:1～40:1；溫度為-20～80℃，反應時間10～200小時。?

17.一種他氟前列素6的方法：?

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18.根據權利要求17所述的他氟前列素6的制備方法，其特征在于，式5化合物通過乙酰基水解反應得到式6化合物,乙酰基水解反應溶劑使用異丙醇；堿使用金屬鈉與異丙醇現場生成的異丙醇鈉；金屬鈉與式5化合物的比例在0.8:1～10:1，溫度-20～80℃，反應時間0.5～24小時。?

19.如下述式制備他氟前列素6的方法：?

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20.如下述式制備他氟前列素6的方法：?

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21.根據權利要求19所述的他氟前列素6的制備方法，其特征在于，以化合物1為原料，通過Horner-Wadsworth-Emmons反應連接側鏈合成式2化合物，式2化合物經過脫THP保護基反應得到式3化合物，式3化合物通過乙酰化反應合成式4化合物，式4化合物經過氟化反應合成式5化合物，式5化合物通過乙酰基水解反應得到他氟前列素6。?