[發(fā)明專利]2，4-二溴嘧啶的制備方法和檢測方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410037258.9
• 申請(qǐng)日: 2014-01-26
• 公開（公告）號(hào): CN103739556A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 于奕峰;杜曼;張?jiān)?/a>;劉婷婷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河北科技大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D239/30
• 分類號(hào): C07D239/30;G01N30/36
• 代理公司: 石家莊科誠專利事務(wù)所 13113
• 代理人: 張紅衛(wèi)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種嘧啶類化合物的制備和檢測方法，具體涉及一種2，4-二溴嘧啶的制備方法和檢測方法。

背景技術(shù)

嘧啶類化合物是生命活動(dòng)中一類很重要的物質(zhì)，廣泛存在于人體及生物體內(nèi)，如核酸中最常見的5種含氮堿性組分中就有3種含嘧啶結(jié)構(gòu)，即尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶。嘧啶類化合物因具有較強(qiáng)的生物活性而受到廣泛關(guān)注。嘧啶類化合物都含有嘧啶環(huán)，具有較強(qiáng)的生物和藥理活性，應(yīng)用廣泛，隨著研究的深入，許多高活性、高選擇性的新型醫(yī)藥或農(nóng)藥化合物不斷被發(fā)現(xiàn)。目前，嘧啶類化合物的研究在國內(nèi)外化學(xué)界方興未艾，因此具有非常良好的應(yīng)用前景。

現(xiàn)有技術(shù)中，報(bào)道的2，4-二溴嘧啶大多都是以尿嘧啶或2，4-二氯嘧啶為原料，采用三溴氧磷POBr₃或三溴化磷PBr₃等作為溴化試劑來合成得到的。Laurence?Decrane,?Nelly?Plé?and?Alain?Turck在文獻(xiàn)《Metalation?of?Bromodiazines.?Diazines?XL》中報(bào)道了使用尿嘧啶與溴化試劑三溴氧磷POBr₃合成制備2，4-二溴嘧啶，反應(yīng)完成后將反應(yīng)液倒入冰水中，碳酸氫鈉調(diào)pH至中性，二氯甲烷萃取，蒸除溶劑，但是產(chǎn)品2，4-二溴嘧啶的收率僅為48%；其粗品的提純方法是使用柱層析分離，步驟較為繁瑣。

Jennifer?M.?Schomaker?and?Thomas?J.?Delia在文獻(xiàn)《Arylation?of?Halogenated?Pyrimidines?via?a?Suzuki?CouplingReaction》中采用了2，4-二氯嘧啶與溴化試劑三溴化磷PBr₃合成制備2，4-二溴嘧啶，反應(yīng)完成后將反應(yīng)液倒入冰水中，碳酸氫鈉調(diào)pH至中性，二氯甲烷萃取，蒸除溶劑，制得產(chǎn)品2，4-二溴嘧啶的收率僅為32%；其中原料2，4-二氯嘧啶和三溴化磷PBr₃的反應(yīng)摩爾比高達(dá)1：60，過量的三溴化磷導(dǎo)致后處理風(fēng)險(xiǎn)極大，污染嚴(yán)重，給操作工人和環(huán)境造成極大的危害；其粗品的分離要經(jīng)過柱層析分離。

上述文獻(xiàn)中報(bào)道的方法中均存在溴化試劑的用量較大，后處理困難，對(duì)人體和環(huán)境危害非常嚴(yán)重；后處理過程中要使用萃取試劑進(jìn)行萃取，操作繁瑣；粗品的分離需要采用柱層析分離等缺陷。以上方法僅適于實(shí)驗(yàn)室的微量反應(yīng)，根本不能實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

現(xiàn)有技術(shù)中，對(duì)2，4-二溴嘧啶只有定性的氫譜測定，而沒有定量的檢測方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題，是提供一種2，4-二溴嘧啶的制備方法和檢測方法，制備方法使用較少的PBr₃分批定量投入，制備出純度為80-90%的產(chǎn)品，收率為60-70%；再采用重結(jié)晶階段分離的方法，分離出固體Ｉ以及2，4-二溴嘧啶的純品，而固體Ｉ可返回作為原料循環(huán)反應(yīng)，最終制備出純度為95-99%產(chǎn)品，并且循環(huán)后的總收率為80-90%；本發(fā)明所提供的檢測方法，采用高效液相色譜法對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行檢測，克服了現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)2，4-二溴嘧啶進(jìn)行檢測所存在的只能定性而不能定量且成本較高等缺點(diǎn)。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：

一種2,4-二溴嘧啶的制備方法，以2,4-二氯嘧啶為原料，PBr₃為溴化試劑，先制得2,4-二溴嘧啶粗品，再經(jīng)提純方法最終制得2,4-二溴嘧啶純品，該制備方法的反應(yīng)式如下：

?????????????????????????????????????????????????，其中，

①所述PBr₃的加料方式為分批定量的投放方式；

②所述提純，即2,4-二溴嘧啶粗品進(jìn)行重結(jié)晶，其中所述的固體I，其中含有2，4-二氯嘧啶、2-溴-4-氯嘧啶和2，4-二溴嘧啶，其比例為0～5%：30～60%：35～70%。

作為本發(fā)明的一種限定，所述PBr₃分三次投料，即：

PBr₃的第一次投料時(shí)間為與2，4-二氯嘧啶同時(shí)加入，其投料量與2，4-二氯嘧啶的摩爾比為2～5:?1；

PBr₃的第二次的投料時(shí)間為2，4-二溴嘧啶的含量為40～60%時(shí)，其投料量與2，4-二氯嘧啶的摩爾比為2～3:?1；