[發明專利]替格瑞洛中間體4,6-二氯-2-(丙巰基)-5-氨基嘧啶的制備方法

有效

• 申請號: 201410036187.0
• 申請日: 2014-01-26
• 公開（公告）號: CN103772295A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州立新制藥有限公司;許學農
• 主分類號: C07D239/47
• 分類號: C07D239/47
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

1.一種替格瑞洛中間體4，6-二氯-2-(丙巰基)-5-氨基嘧啶(中間體A)的制備方法，

其特征在于所述制備方法包括如下步驟：用2-保護的氨基-1，3-丙二酸烷基酯(I)和硫脲(II)發生環合反應生成5-保護的氨基-2-硫代-巴比妥酸鈉(III)，5-保護的氨基-2-硫代-巴比妥酸鈉(III)與鹵代丙烷(IV)硫烷基化反應得到4，6-二羥基-5-保護的氨基-2-(丙巰基)嘧啶(V)，4，6-二羥基-5-保護的氨基-2-(丙巰基)嘧啶(V)經過氯代反應得到4，6-二氯-5-保護的氨基-2-(丙巰基)嘧啶(VI)，4，6-二氯-5-保護的氨基-2-(丙巰基)嘧啶(VI)通過脫保護制得替格瑞洛中間體4，6-二氯-2-(丙巰基)-5-氨基嘧啶(中間體A)。

2.根據權利要求1所述替格瑞洛中間體4，6-二氯-2-(丙巰基)-5-氨基嘧啶的制備方法，其特征在于：2-保護的氨基-1，3-丙二酸烷基酯(I)中的保護基Pg為甲酰基、乙酰基、芐氧羰基、9-芴甲氧羰基、叔丁氧羰基、三氯乙氧羰基或烯丙氧羰基，酯基中的烷基R為1-5個碳原子的烷基。

3.根據權利要求1所述替格瑞洛中間體4，6-二氯-2-(丙巰基)-5-氨基嘧啶的制備方法，其特征在于：2-保護的氨基-1，3-丙二酸烷基酯(I)和硫脲(II)的投料摩爾比為1∶0.5-1.5。

4.根據權利要求1所述替格瑞洛中間體4，6-二氯-2-(丙巰基)-5-氨基嘧啶的制備方法，其特征在于：5-保護的氨基-2-硫代-巴比妥酸鈉(III)與鹵代丙烷(IV)的投料摩爾比為1∶0.5-1.5。

5.根據權利要求4所述替格瑞洛中間體4，6-二氯-2-(丙巰基)-5-氨基嘧啶的制備方法，其特征在于：鹵代丙烷(IV)中的鹵素X為氟、氯、溴或碘。

6.根據權利要求4所述替格瑞洛中間體4，6-二氯-2-(丙巰基)-5-氨基嘧啶的制備方法，其特征在于：硫烷基化反應的溶劑為水與有機溶劑所組成的混合溶劑，其中有機溶劑獨立選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、丙酮或乙腈，水與有機溶劑的體積比為10-90％。

7.根據權利要求1所述替格瑞洛中間體4，6-二氯-2-(丙巰基)-5-氨基嘧啶的制備方法，其特征在于：氯代反應的氯代劑為三氯氧磷、三氯化磷或氯化亞砜。

8.根據權利要求1所述替格瑞洛中間體4，6-二氯-2-(丙巰基)-5-氨基嘧啶的制備方法，其特征在于：脫保護采用水解反應或還原反應。

9.根據權利要求8所述替格瑞洛中間體4，6-二氯-2-(丙巰基)-5-氨基嘧啶的制備方法，其特征在于：當保護基為甲酰基或乙酰基時，脫保護優選水解反應，水解所使用的酸堿催化劑為三氟醋酸、鹽酸、硫酸、氫氧化鈉或氫氧化鉀。

10.根據權利要求8所述替格瑞洛中間體4，6-二氯-2-(丙巰基)-5-氨基嘧啶的制備方法，其特征在于：當保護基為芐氧羰基、9-芴甲氧羰基、叔丁氧羰基、三氯乙氧羰基或烯丙氧羰基時，脫保護優選還原反應，所使用的還原劑為鎂粉、鋅粉、鐵粉、硼氫化鈉或硼氫化鉀。