[發明專利]Fe/介孔氧化硅納米復合材料及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410035823.8
• 申請日: 2014-01-24
• 公開（公告）號: CN103768620A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: 吳玫穎;陳雨;陳立松;施劍林
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海硅酸鹽研究所
• 主分類號: A61K49/08
• 分類號: A61K49/08;A61K49/18;A61K47/48;A61K31/136;A61K31/704;A61K38/14;A61P35/00
• 代理公司: 上海瀚橋專利代理事務所(普通合伙) 31261
• 代理人: 曹芳玲;鄭優麗

技術領域

本發明涉及一種Fe/介孔氧化硅納米復合材料及其制備和生物醫學應用，具體說，是涉及T₁加權MR成像和pH響應藥物釋放，用于實現腫瘤的準確診斷和高效治療。屬于生物材料技術領域。

背景技術

腫瘤是作為人類健康的第一殺手，其發病率和死亡率呈逐年上升的趨勢。伴隨著科學技術的進步和人們對健康的更高追求，準確有效地實現對疾病的早期診斷，并能夠有效地對疾病進行治療，同時又能夠使診斷和治療的副作用降到最低，是人們理想的醫學診斷治療途徑。納米生物技術的出現為實現這一可能性帶來了希望。納米診療劑作為一種集診斷和治療于一體的材料，能夠做到快速精確診斷病灶，以及高效治療疾病，并對正常器官不產生影響。

近年來，很多納米藥物輸運系統被開發出來，包括有機材料體系、無機材料體系以及有機無機雜化體系。然而，有機載體熱、化學穩定性差，同時包覆的藥物量比較低，進入人體后由于載體的分解會發生藥物的爆發式釋放，達不到緩慢釋放藥物持續治療的目的。相對而言，無機納米載體，特別是具有孔道結構的介孔氧化硅納米粒子（MSNs），具有良好的生物相容性、高的藥物裝載量、良好的熱/化學穩定性、易于調節的粒徑和易于修飾的表面等特點，在藥物的靶向運輸和高效治療方面展現出了特有的優勢。

磁共振成像（Magnetic?resonace?imaging,MRI）利用生物體不同組織在外磁場影響下產生不同的共振信號來成像，信號的強弱取決于組織內水的含量和水分子中質子的弛豫時間。此成像技術具有非侵入性診斷、高分辨解剖學成像和定量評估發病機理等優點，在臨床上得到了廣泛的應用。T₁加權磁共振成像技術使信號強度增強，具有更高的檢測準確性，因此成為MRI研究的熱點。Gd的配合物在臨床MRI疾病的診斷中發揮了重要的作用，但Gd的配合物使用成本很高，在體內通過尿液快速排出體外，體內循環時間和成像時間都比較短，且非人體必需元素，有毒性，易引起腎源性系統性纖維化。相比較而言，Fe元素是人體必需元素，并以鐵蛋白形式存在于血液中，更適宜作為T₁加權MRI造影劑。文獻表明，超小尺寸的氧化鐵納米顆粒可以作為T₁造影劑，有望克服臨床Gd劑的種種缺點，進一步提高磁共振成像時間和安全性。此外，Fe元素可以與抗癌藥物分子以獨特的配位鍵相結合，這不僅僅增加了藥物的負載效率和負載量，而且能夠智能型地實現pH響應性藥物釋放，并且藥物釋放前后Fe順磁中心展現出的屏蔽和暴露效應，可根據T₁-MRI性能的變化來判斷藥物釋放情況和觀察治療效果。

發明內容

針對現有技術所存在的上述問題和需求，本發明旨在提供一種多功能智能型的介孔納米診療劑，用于腫瘤等重大疾病的準確診斷和高效治療方面。本發明人意識到，利用MSNs為載體，充分發揮介孔孔道的優勢，既可以實現超小粒徑氧化鐵納米顆粒的制備和負載，提高水分子與順磁中心接觸的機會，同時可以達到配位鍵結合抗癌藥物分子和控制藥物分子釋放的目的。這種診斷和治療于一體化的納米診療劑對準確診斷疾病和高效治療腫瘤的研究具有重大的借鑒意義，有巨大的臨床應用前景。

在此，一方面，本發明提供一種Fe/介孔氧化硅納米復合材料，所述納米復合材料包括介孔氧化硅納米粒子以及均勻分散于所述介孔氧化硅納米粒子的介孔孔道中的氧化鐵納米顆粒，其中所述氧化鐵納米顆粒的質量為所述納米復合材料的20～60%。

本發明的Fe/介孔氧化硅納米復合材料利用介孔氧化硅納米粒子的介孔孔道的限域效應高度分散二茂鐵，從而使制備了超小粒徑的氧化鐵納米顆粒，適用于T₁加權的磁共振成像（T₁-MRI）。同時孔道內均勻分散的鐵中心，可以與抗癌藥物形成獨特的配位鍵相互作用，這不僅僅增加了藥物的負載效率和負載量，而且此配位鍵可在正常區域穩定存在而在腫瘤區域弱酸性pH條件下斷裂，從而能夠智能型地實現pH響應性藥物控釋和緩釋的目的，達到對正常組織最低的毒性作用，而對腫瘤組織高的治療效果。更為重要的是，可以利用T₁磁共振成像效果的變化來監控藥物釋放情況及治療效果。本發明的Fe/介孔氧化硅納米復合材料充分利用和發揮了介孔孔道的優勢，可以同時負載診斷影像劑和治療藥物分子，達到診斷和治療于一體化的目的，具有良好的臨床應用前景。

較佳地，所述納米復合材料的比表面積為300～900m²/g，孔容為0.3～1cm³/g，孔徑為2～7nm，動力學光散射粒徑為100～300nm。