[發明專利]一種應用于雷帕霉素分離的吸附劑的制備方法

有效

• 申請號: 201410035278.2
• 申請日: 2014-01-22
• 公開（公告）號: CN103752288A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 王琪宇;張玲
• 申請（專利權）人: 王金明
• 主分類號: B01J20/26
• 分類號: B01J20/26;B01J20/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種樹脂吸附劑的制備方法，特別是一種應用于雷帕霉素分離的吸附劑的制備方法。

背景技術

雷帕霉素(Rapamycin，RAPA)，又名西羅莫司(Sirolimus)，是一種新型大環內酯類免疫抑制劑。RAPA的分子式為C51H79NO13，分子量991，為白色固體結晶，熔點為183-185℃，親脂性，溶解于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有機溶劑，極微溶于水，幾乎不溶于乙醚。RAPA通過不同的細胞因子受體阻斷信號傳導，阻斷T淋巴細胞及其他細胞由G1期至S期的進程，從而發揮免疫抑制效應。隨著器官移植數量的增加，用于器官移植后減少排異反應的免疫抑制劑類藥物也呈現快速增長趨勢，特別是雷帕霉素等新的產品正在逐漸成為器官移植用免疫抑制劑主流產品，而作為一種新型的抗排斥反應藥物，以雷帕霉素為原料的制劑在國內剛剛上市。國內由于用藥水平起步較晚，此類產品技術開發周期較長，特別是現有生產工藝的不盡完善等因素，嚴重影響了雷帕霉素的技術和生產水平提高，由于生產能力較小，現有產量尚不能滿足國內需求。目前我國雷帕霉素制劑依靠進口為主，進口量呈現逐年增加的趨勢。以該產品為原料制成的制劑在中國市場上市后，產品市場容量巨大，市場前景引人注目。

CN?102433364提供了一種微生物發酵法制取雷帕霉素的工藝，其中，包括以下步驟：先在斜面培養基中培養吸水鏈霉，然后轉接于新鮮種子培養基中進行培養；將經所述種子培養基培養的菌株按照2％的接種量接種至新鮮的發酵培養基中進行發酵培養，得到含雷帕霉素的發酵液，利用雷帕霉素在水和有機溶劑中的溶解度差異，對含雷帕霉素的發酵液進行分離和純化。雷帕霉素粗品溶解后上硅膠柱進行層析純化，用丙酮的己烷溶液(丙酮30％)進行洗脫，收集含有雷帕霉素的洗脫液，濃縮洗脫液后加入雷帕霉素晶體作為種子，將濃縮液冷卻至0-5℃，攪拌1小時后靜置結晶，重結晶獲得的雷帕霉素產品過濾后干燥獲得雷帕霉素終產品。

CN?101133065描述了純化的雷帕霉素和用于獲得純化雷帕霉素的方法，其包括：(a)在有適宜堿存在的條件下，于惰性溶劑中用三甲基氯硅烷處理雷帕霉素，從而提供雷帕霉素31，42-雙-0-三甲基甲硅烷基醚；(b)過濾雷帕霉素31，42-雙-0-三甲基甲硅烷基醚；(c)在庚烷中萃取雷帕霉素31，42-雙-0-三甲基甲硅烷基醚；(d)洗滌萃取過的雷帕霉素31，42-雙-0-三甲基甲硅烷基醚；并(e)用酸使萃取過的雷帕霉31，42-雙-0-三甲基甲硅烷基醚脫保護，從而產生雷帕霉素。

雷帕霉素的發酵產量低，從發酵液中分離提取雷帕霉素的難度較大?，F有工藝的最大缺陷就是分離效率較低、能耗較高、廢水污染嚴重等。采用樹脂吸附工藝則可望克服這些缺陷，不過要求樹脂的吸附容量及其對色素的選擇去除能力相對較高，普通吸附樹脂難于達到這一要求。通常，樹脂的比表面積、樹脂孔結構及樹脂的極性等對有機物的吸附影響較大。雷帕霉素為弱極性物質，根據“類似物吸附類似物”的原則，應以非極性或弱極性的大孔樹脂吸附效果更佳。同時，當吸附樹脂具有適宜孔徑能確保溶質分子良好擴散的條件下，樹脂比表面積越大，吸附量也就越大。具有較大比表面積的弱極性大孔吸附樹脂對雷帕霉素的吸附量較高.

發明內容

目的在于針對從雷帕霉素發酵液分離雷帕霉素對吸附分離材料的基本要求，提供一種應用于雷帕霉素分離的吸附劑的制備方法，同時公開其制備方法。

在反應釜中，打入純水，加入一定量的分散劑，引發劑，甲基丙烯酸甲酯／N，N-亞甲基雙丙烯酰胺／1，1-二氟-2，2-二氯乙烯／馬來酸等單體，致孔劑等，升溫至反應溫度，待反應結束.烘干，抽提致孔劑，烘干收袋.本發明在聚合中引入少量1，1-二氟-2，2-二氯乙烯，馬來酸作為共聚單體，以提高樹脂與雷帕霉素的相容性，以及樹脂骨架地耐高溫，酸堿腐蝕的能力。

本發明提供一種應用于雷帕霉素分離的吸附劑的制備方法，通過以下步驟實現：步驟1.水相的配制

按重量份計，在壓力反應釜中內加入100份純水0.5-2份有機化學分散劑(優選0.5份)，攪拌均勻；

所述化學分散劑選自聚乙烯醇、明膠或羥甲基纖維素等。

步驟2.油相的配制

按重量份計，將100份甲基丙烯酸甲酯、30-100份(優選70份)N，N-亞甲基雙丙烯酰胺、3-10份(優選6份)1，1-二氟-2，2-二氯乙烯，3-10份(優選5份)馬來酸混合，再加入0.5-3份過氧化物引發劑(優選2份)、10-40份致孔劑，攪拌均勻；

步驟3.懸浮聚合反應