[發(fā)明專利]用于治療陰道感染和致病性陰道生物被膜的組合物和方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410034920.5
• 申請日: 2008-11-26
• 公開（公告）號: CN103933063A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: S.戈頓;D.弗林
• 申請（專利權(quán)）人: 托爾特克制藥有限責(zé)任公司
• 主分類號: A61K33/22
• 分類號: A61K33/22;A61P15/02;A61P31/02;A61P33/02;A61K31/198;A61K31/4164
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 段菊蘭;萬雪松

本申請是申請日為2008年11月26日、發(fā)明名稱為“用于治療陰道感染和致病性陰道生物被膜的組合物和方法”、申請?zhí)枮?00880126280.3的發(fā)明專利申請的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于治療陰道感染和致病性陰道生物被膜的組合物和方法。

背景技術(shù)

依照疾病控制中心(CDC)，陰道炎是育齡婦女極常見的診斷疾病，致使每年有超過1千萬人去診所看病。絕大多數(shù)的陰道炎病例涉及三種感染之一：細(xì)菌性陰道病(BV)、女陰陰道念珠菌病(VVC)(亦稱為陰道酵母菌感染)、和滴蟲病。細(xì)菌性陰道病占所有感染的約40－45%，而VVC和滴蟲病分別占約20－25%和15－20%。在某些情況下，陰道炎的病因可混合。不幸的是，陰道炎的全國性監(jiān)視數(shù)據(jù)缺乏，如無可報告的疾病；然而，由National?Health?and?Nutrition?Examination?Survey對BV的患病率評估顯示在全美國年齡4-49歲的人口中近三分之一(29%)的婦女呈該感染陽性。

雖然大量FDA批準(zhǔn)的療法可用于治療陰道炎，但是由于抗治療有機(jī)體和復(fù)發(fā)和持續(xù)感染的比率增加常常使治療具有挑戰(zhàn)性并更復(fù)雜。此外，有不斷增加的科學(xué)證據(jù)鑒定這些感染作為更嚴(yán)重的健康并發(fā)癥的重要危險因素，尤其在懷孕期間。據(jù)報導(dǎo)去診所看病和自我治療陰道炎的直接費(fèi)用估計(jì)是每年多于10億美元；然而，涉及繼發(fā)性并發(fā)癥(例如，在懷孕中發(fā)病、盆腔炎癥性疾病、和手術(shù)后感染)和喪失勞動能力的間接費(fèi)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)更大。

因此，這些感染的公共衛(wèi)生含意是顯著的，并有需要改善治療方法。

生物被膜相關(guān)性感染于1978年首次描述，且現(xiàn)在認(rèn)為是多于60%的人類感染尤其是其持續(xù)性感染和復(fù)發(fā)性感染的誘發(fā)因素。對于由細(xì)菌和真菌有機(jī)體引起的寬范圍的慢性感染，包括皮膚創(chuàng)傷和燒傷、中耳炎、牙周病、心內(nèi)膜炎、泌尿道感染和裝置相關(guān)性感染(例如，導(dǎo)管、心臟瓣膜)，已經(jīng)描述了生物被膜，但不認(rèn)為在陰道感染的病因中重要，并因此實(shí)際上還沒有由陰道炎治療領(lǐng)域的那些技術(shù)人員來論述。

生物被膜是嵌入保護(hù)性表多糖(即，碳水化合物)基質(zhì)的高度有機(jī)的微生物群，該基質(zhì)經(jīng)由粘附蛋白附著至無活性膜表面和活膜表面(即，固著的群)。與其自由浮游的或浮游生物的微生物相反，眾所周知生物被膜相關(guān)性微生物耐抗微生物治療－直到1000倍或更大－并是許多復(fù)發(fā)性感染和頑固性感染的緣由。認(rèn)為其持續(xù)性在一部分上涉及基因的向上調(diào)節(jié)，該基因賦予高度不同的和抗藥的生物被膜表型，該生物被膜表型使生物被膜群落的生長和生存永存。這包括生物被膜基質(zhì)材料的形成，這限制抗微生物劑的穿透并干擾正常宿主的防御機(jī)制、和基本上不耐殺的耐藥株有機(jī)體的增殖。

生物被膜在固體表面上移行離開高應(yīng)力區(qū)域的能力－稱為群游的能力－及其慢生長速率也被認(rèn)為促成其病原性和持續(xù)性。證據(jù)還支持：建立的生物被膜通過充當(dāng)保護(hù)這些有機(jī)體不被免疫系統(tǒng)和常規(guī)抗微生物治療破壞的防御貯器，而在其它續(xù)發(fā)病原體例如病毒的持續(xù)性中起作用。

硼酸(Boric?Acid)或硼酸(boracic?acid)[B(OH)₃]是有弱抗微生物性質(zhì)的弱無機(jī)酸。在體外，硼酸對白色念珠菌(C.albicans)以及非白色念珠菌包括熱帶念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)和近平滑念珠菌(C.parapsilosis)的臨床分離株弱抑制真菌(Shubair,1990;Prutting1998)。While硼酸也在體外顯示對通常的細(xì)菌性病原體包括葡萄球菌和鏈球菌，綠膿稈菌(P.aeruginosa)、大腸桿菌(E.coli)、和變形菌(Proteus)，克雷伯氏菌(Klebsiella)和腸桿菌(Enterobacter)的抑菌活性(Meers1990)，硼酸的抗菌效應(yīng)作用慢，與許多抗生素相反，似乎不依賴于細(xì)胞生長，因?yàn)橐呀?jīng)顯示分裂期細(xì)胞和穩(wěn)定期細(xì)胞同樣受影響(Meers1990)。硼酸的弱抗微生物性質(zhì)使它令人驚訝：硼酸將對陰道感染的治療有效，尤其是天然抗藥的、持續(xù)的和復(fù)發(fā)的那些陰道感染。