[發明專利]用于治療陰道感染和致病性陰道生物被膜的組合物和方法

在審

• 申請號: 201410034920.5
• 申請日: 2008-11-26
• 公開（公告）號: CN103933063A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發明（設計）人: S.戈頓;D.弗林
• 申請（專利權）人: 托爾特克制藥有限責任公司
• 主分類號: A61K33/22
• 分類號: A61K33/22;A61P15/02;A61P31/02;A61P33/02;A61K31/198;A61K31/4164
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 段菊蘭;萬雪松

本申請是申請日為2008年11月26日、發明名稱為“用于治療陰道感染和致病性陰道生物被膜的組合物和方法”、申請號為200880126280.3的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及用于治療陰道感染和致病性陰道生物被膜的組合物和方法。

背景技術

依照疾病控制中心(CDC)，陰道炎是育齡婦女極常見的診斷疾病，致使每年有超過1千萬人去診所看病。絕大多數的陰道炎病例涉及三種感染之一：細菌性陰道病(BV)、女陰陰道念珠菌病(VVC)(亦稱為陰道酵母菌感染)、和滴蟲病。細菌性陰道病占所有感染的約40－45%，而VVC和滴蟲病分別占約20－25%和15－20%。在某些情況下，陰道炎的病因可混合。不幸的是，陰道炎的全國性監視數據缺乏，如無可報告的疾病；然而，由National?Health?and?Nutrition?Examination?Survey對BV的患病率評估顯示在全美國年齡4-49歲的人口中近三分之一(29%)的婦女呈該感染陽性。

雖然大量FDA批準的療法可用于治療陰道炎，但是由于抗治療有機體和復發和持續感染的比率增加常常使治療具有挑戰性并更復雜。此外，有不斷增加的科學證據鑒定這些感染作為更嚴重的健康并發癥的重要危險因素，尤其在懷孕期間。據報導去診所看病和自我治療陰道炎的直接費用估計是每年多于10億美元；然而，涉及繼發性并發癥(例如，在懷孕中發病、盆腔炎癥性疾病、和手術后感染)和喪失勞動能力的間接費用遠遠更大。

因此，這些感染的公共衛生含意是顯著的，并有需要改善治療方法。

生物被膜相關性感染于1978年首次描述，且現在認為是多于60%的人類感染尤其是其持續性感染和復發性感染的誘發因素。對于由細菌和真菌有機體引起的寬范圍的慢性感染，包括皮膚創傷和燒傷、中耳炎、牙周病、心內膜炎、泌尿道感染和裝置相關性感染(例如，導管、心臟瓣膜)，已經描述了生物被膜，但不認為在陰道感染的病因中重要，并因此實際上還沒有由陰道炎治療領域的那些技術人員來論述。

生物被膜是嵌入保護性表多糖(即，碳水化合物)基質的高度有機的微生物群，該基質經由粘附蛋白附著至無活性膜表面和活膜表面(即，固著的群)。與其自由浮游的或浮游生物的微生物相反，眾所周知生物被膜相關性微生物耐抗微生物治療－直到1000倍或更大－并是許多復發性感染和頑固性感染的緣由。認為其持續性在一部分上涉及基因的向上調節，該基因賦予高度不同的和抗藥的生物被膜表型，該生物被膜表型使生物被膜群落的生長和生存永存。這包括生物被膜基質材料的形成，這限制抗微生物劑的穿透并干擾正常宿主的防御機制、和基本上不耐殺的耐藥株有機體的增殖。

生物被膜在固體表面上移行離開高應力區域的能力－稱為群游的能力－及其慢生長速率也被認為促成其病原性和持續性。證據還支持：建立的生物被膜通過充當保護這些有機體不被免疫系統和常規抗微生物治療破壞的防御貯器，而在其它續發病原體例如病毒的持續性中起作用。

硼酸(Boric?Acid)或硼酸(boracic?acid)[B(OH)₃]是有弱抗微生物性質的弱無機酸。在體外，硼酸對白色念珠菌(C.albicans)以及非白色念珠菌包括熱帶念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)和近平滑念珠菌(C.parapsilosis)的臨床分離株弱抑制真菌(Shubair,1990;Prutting1998)。While硼酸也在體外顯示對通常的細菌性病原體包括葡萄球菌和鏈球菌，綠膿稈菌(P.aeruginosa)、大腸桿菌(E.coli)、和變形菌(Proteus)，克雷伯氏菌(Klebsiella)和腸桿菌(Enterobacter)的抑菌活性(Meers1990)，硼酸的抗菌效應作用慢，與許多抗生素相反，似乎不依賴于細胞生長，因為已經顯示分裂期細胞和穩定期細胞同樣受影響(Meers1990)。硼酸的弱抗微生物性質使它令人驚訝：硼酸將對陰道感染的治療有效，尤其是天然抗藥的、持續的和復發的那些陰道感染。