[發明專利]一類糖基化氟硼二吡咯衍生物及其制備和應用

有效

• 申請號: 201410034648.0
• 申請日: 2014-01-25
• 公開（公告）號: CN103755753A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 劉見永;劉曉瓊;葉發榮;盧源;薛金萍
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: C07H15/26
• 分類號: C07H15/26;C07H1/00;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學俊

技術領域

本發明屬于抗癌藥物設計、合成領域，具體涉及一類糖基化的氟硼二吡咯抗腫瘤光敏藥物及其制備方法和應用。

背景技術

腫瘤是目前世界上死亡率最高的疾病之一，光動力治療（Photodynamic?Therapy，簡稱PDT）是一種新型醫療技術，在治療腫瘤及非腫瘤疾病方面展現出了獨特優勢，受到研究人員的廣泛關注。而光敏劑是影響光動力治療效果的關鍵因素，其可以選擇性富集在腫瘤組織中，降低對周圍正常組織的損傷，產生理想的生物學效應。卟啉、葉綠素類、竹紅菌素等是傳統光敏劑，這類光敏劑組成成分不確定，最大吸收波長在短波長附近，組織穿透能力較弱，光動力治療時容易造成皮膚光毒性，不是理想的光敏劑。氟硼二吡咯類化合物因其具有確定的化學組成，化學性質穩定，最大吸收波長在可見及近紅外區，而成為一類具有一定應用前景的第二代抗癌光敏劑。

糖及其復合物糖蛋白、糖肽、糖脂等參與許多重要的生命活動，在細胞的生長發育、分化、代謝、細胞間的識別以及細胞與細胞的粘附，抗原與抗體的結合，蛋白質構象中起著重要的作用。糖類化合物還作為信號分子在生命活動中起著十分重要的作用。糖類藥物在治療炎癥、用作腫瘤疫苗和抗病毒等方面也具有重要的作用。上世紀人們開始研究以糖及其衍生物為基團對生物活性物質進行化學模擬修飾，利用大部分糖類化合物無毒、具有一定的水溶性、結構新穎多樣、靶向性好等特點對一些具有生物活性的基團或先導化合物進行結構修飾，期望通過發揮協同作用來提高藥物療效、降低毒副作用、提高親合性、增加生物利用度，以尋找和開發新的藥物。糖苷(Glycosides)是糖在自然界的重要形式，廣泛存在于生物體內，其中很多由于具有特殊的生物活性而擔負著重要的生物功能。

癌組織與正常組織相比，要消耗大量的葡萄糖并具有較高的有氧糖分解速率，葡萄糖的這種不正常的代謝行為稱為Warburg效應。隨著對葡萄糖這種行為的深入理解，研究人員意識到葡萄糖在癌癥靶向治療中所起的重要作用。將藥物通過共價鍵連接到葡萄糖或其它糖上從而得到糖軛合物是得到靶向治療藥物的一個較好的策略。

發明內容

本發明的目的在于提供一類具有靶向抗癌活性的光敏藥物的制備方法和應用，本發明將葡萄糖及其糖苷引入至光敏劑氟硼二吡咯上，從而增加腫瘤組織對光敏劑的靶向性攝取，致力于得到一種具有較高生物相容性，靶向性較好，毒副作用小的新藥；本發明合成的化合物結構單一，不存在異構體，產品容易提純；合成方法比較簡單，副反應少，產率較高，原料易得，成本低，有利于工業化生產。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一類具有靶向光動力抗癌活性的光敏劑為糖基化氟硼二吡咯衍生物，化學結構式如下：

，其中R為Ac或H，n為1-4。

一種制備如上所述的糖基化氟硼二吡咯衍生物的方法，

以化合物和為起始物，合成糖基化氟硼二吡咯衍生物：

，其中R為Ac或H，n為1-4。

具體制備步驟為：

將化合物和按摩爾比1-2.5:1-2.5，以及0.1-1當量的CuSO₄·5H₂O和0.2-2當量的抗壞血酸鈉加入至7?ml?CHCl₃、乙醇和水的混合液中，其中，CHCl₃、乙醇和水的體積比為12:1:1，室溫下劇烈攪拌8-30小時；反應液用CH₂Cl_2?和水萃取；有機層用Na₂SO_4?干燥后減壓旋干；然后以二氯甲烷-甲醇為洗脫劑，硅膠柱層析分離得到糖基化氟硼二吡咯衍生物：

，其中R為Ac或H，n為1-4；所述的洗脫劑甲醇-二氯甲烷的體積比為1:10-20。

對于原料的制備方法：