[發明專利]干擾素調節因子9（IRF9）及其抑制劑在腦卒中疾病中的應用

有效

• 申請號: 201410032151.5
• 申請日: 2014-01-23
• 公開（公告）號: CN103751803A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 李紅良;張曉東;向梅;郭森;盧燕云;蔣曦
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K39/395;A61P9/10;A61P25/00;C12Q1/68
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 張火春

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技術領域

本發明屬于基因的功能與應用領域，特別涉及一種干擾素調節因子interferon?regulatory?factor?9（IRF9）及其抑制劑在腦卒中疾病中的應用。

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背景技術

缺血性腦卒中目前是全球第四大致死因素及第二大致殘因素，其發后數分鐘至數小時內即出現不可逆轉的腦損傷，對患者的生命和健康造成嚴重危害。神經元細胞是中樞神經系統重要的組成部分，但其高代謝率降低了對缺血缺氧環境耐受能力，因此較其他神經血管元件組分更易受到損傷。目前組織纖溶酶原激活劑(?tPA)纖溶的治療仍是缺血性腦卒中的主要治療手段，但其僅?4.5?小時長的時間窗限制大部分患者只能接受對癥治療。研究表明，神經元保護策略可以在腦缺血損傷后較長時間內改善大腦功能，減少神經元細胞損失。凋亡是大腦缺血/再灌注過程中細胞死亡的基本機制之一，但其調控機制仍未完全闡明。因此，研究大腦缺血/再灌注時神經元細胞凋亡生存的分子機制，將有助于為神經元保護提供新的治療策略和方法。

多數研究認為，恢復腦組織供血是治療腦缺血最有效的方法。盡管?1996?年起組織纖溶酶原激活劑（tPA）即批準用于缺血性腦卒中治療，迄今為止其仍然是美國藥監局（FDA）唯一審核通過的溶栓藥物。因為隨時間延長出血風險增加，tPA的治療時間窗僅為4.5?小時；考慮到缺血性和出血性腦卒中在早期影像學不易鑒別，進一步延誤了患者接受?tPA?治療的機會。目前只有小于5%的缺血性腦卒中患者使用tPA溶栓治療。此外，研究發現腦組織如果長時間嚴重缺血缺氧，即使在后期恢復腦血流仍會對腦組織造成不可逆轉的損傷，因此當前仍迫切需要研究針對缺血缺氧和（或）再灌注所致病理生理學事件的治療策略。自20世紀90年代以來，研究保護神經和腦組織的治療策略一直是腦卒中治療的熱點，這些策略不僅可以延長tPA的治療時間窗，也可以減輕缺血再灌注誘導的腦組織損傷。多種神經保護藥物已在動物實驗中取得了令人振奮的結果，但是進入腦卒中3期臨床實驗后，絕大部分藥物均未取得預期效果，其首要失敗的原因之一是大部分已知神經保護機制作用于在卒中后4-6小時以內，而臨床實踐中很難在如此短暫的時間窗內實施治療，因此進一步闡明卒中發生后較長一段時間內促進或保護腦組織損傷的分子機制對于研究有效的卒中治療靶點或者策略具有重要意義。

干擾素調節因子（interferon?regulatory?factor，IRF）家族現已發現有10個成員，其組成為IRF1～IRF10。現有的研究提示，IRF家族成員參與了廣泛的生物學過程，主要涉及天然免疫和獲得性免疫反應，調控細胞生長及生存、凋亡和增殖，參與造血，抗腫瘤形成等。IRF9又稱為P48，干擾素刺激基因因子(IFN-stimulated?gene?factor?3γ,?ISGF3γ)。目前有IRF9的研究主要集中在抗病毒，IRF-9和HBV干擾素刺激應答元件樣結構域結合后，其表達迅速上調可以增強IFN-α誘導的HBV?mRNA水平的顯著抑制。最近有報道，小鼠在IRF9基因敲除（Knockout,?KO）后，表現為增加小腸粘液和淋巴結里的T細胞及中性粒細胞數目，這提示IRF9與炎癥有著密切聯系。（Lohoff?M等，Nature?reviews?Immunology.?2005;5(2):125-35;?Honda?K等，Nature?reviews?Immunology.?2006;?6(9):?644-58.）

發明內容

為解決上述現有技術的缺陷和不足，本發明的首要目的在于提供一種IRF9作為藥物靶標在篩選治療腦卒中疾病的藥物中應用。

本發明的另一目的在于提供一種IRF9的抑制劑在制備治療腦卒中疾病藥物中的應用。

本發明的目的通過下述技術方案實現：

本發明以IRF9基因敲除小鼠和神經細胞特異性IRF9轉基因小鼠為實驗對象，通過大腦中動脈缺血再灌注模型，結果表明與野生型C57小鼠對比，IRF9基因敲除小鼠腦梗死明顯被抑制，神經功能也明顯好轉，而神經細胞特異性IRF9轉基因小鼠的梗死體積則明顯增加，且神經功能明顯惡化。這提示IRF9基因具有惡化神經系統功能的作用，能惡化腦缺血引起的神經損傷，為研究防治腦缺血的新靶點和新策略提供了理論依據和臨床基礎。

針對IRF9的上述功能，提供一種IRF9作為藥物靶標在篩選治療腦卒中疾病的藥物中應用。

針對IRF9的上述功能，提供一種IRF9的抑制劑在制備治療腦卒中疾病藥物中應用。

一種治療腦卒中疾病的藥物，包含IRF9。