[發明專利]IRF9在支架及內膜剝脫術后再狹窄中的功能及其抑制劑的應用

有效

• 申請號: 201410031604.2
• 申請日: 2014-01-23
• 公開（公告）號: CN103784961A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 李紅良;張書敏;朱麗華;張曉東;蔣丁勝;向梅
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K48/00;A61K39/395;A61P9/10
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 張火春

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技術領域

本發明屬于基因的功能與應用領域，涉及一種IRF9在支架及內膜剝脫術后再狹窄中的功能及其抑制劑的應用。

背景技術

在目前中國，隨著飲食結構的變化和人口的老齡化進程，動脈粥樣硬化閉塞性病變呈現逐年增高的趨勢并成為我們國家主要的致死原因之一。目前對這類疾病尚無根治辦法，血管外科的治療手段包括球囊擴張、支架置入及動脈旁路等方式，但是血管重建后再狹窄極大地影響了治療效果。有關血管再狹窄的研究已進行了多年，但是迄今為止還沒有明確。已有研究表明，在損傷形成的過程中，新生內膜及中膜組織過度增生以及同時伴隨的細胞外基質形成，是造成再狹窄的主要病理基礎。生理狀態下，血管內皮細胞（vascular?endothelialcell，EC）可以產生多種促進與抑制血管平滑肌細胞（vascular?smooth?muscel?cell，VSMC）生長的物質，且兩者保持動態平衡，維持VSMC處于相對靜化狀態。促進VSMC生長的物質主要有血小板衍生生長因子（platelet-derived?growth?factor，PDGF），內皮素（endomthelin，ET），和血管緊張素U（angiotonin?Ⅱ，AngⅡ）等，而抑制VSMC增殖的物質主要有批氮（nitrogen?monoxidum，NO），前列腺環素（prostacyclin，PGl2）等。在血管內皮損傷后，促進VSMC增殖的生長因子增多而抑制VSMC增殖的因子減少，這種動態平衡被打破，導致VSMC大量的增殖。

血管的內膜新生是血管在各種損傷因素刺激下發生的病理改變，是多種心血管系統疾病共有的病理過程。血管壁中的平滑肌細胞在這個過程中起著重要的作用，它的增殖、凋亡和表型改變在內膜增生的過程中扮演著重要的角色。血管損傷后，血管平滑肌細胞由中膜向內膜遷移，平滑肌細胞的增殖凋亡失平衡，表型由收縮型向合成型轉變，血管壁不適重塑，從而引起內膜增生。近年來，對于內膜增生過程中信號傳導通路的研究越來越引起人們的關注。

對這類疾病目前尚無根治方法，血管外科的主要治療手段是閉塞段血管重建，包括球囊擴張、支架置入以及動脈旁路手術等，但是血管重建后再狹窄的發生率較高（30%～60%），極大地影響了治療效果，迄今為止血管重建后再狹窄依然是一個臨床難題。

IRF9（interferon?regulatory?factor?9，IRF9）又稱為P48、ISGF3γ?（IFN-stimulated?gene?factor?3γ)。目前有IRF-9的研究主要集中在抗病毒，IRF-9和HBV（乙型肝炎病毒）干擾素刺激應答元件樣結構域結合后，其表達迅速上調可以增強IFN-α誘導的HBV?mRNA水平的顯著抑制。最近有報道，小鼠在IRF9基因敲除（Knockout，KO）后，表現為增加小腸粘液和淋巴結里的T細胞及中性粒細胞數目，這提示IRF9與炎癥有著密切聯系。

發明內容

為解決上述現有技術的缺陷和不足，本發明的目的在于提供一種IRF9及其抑制劑在制備治療支架及內膜剝脫術后再狹窄藥物中的應用。

本發明的目的通過下述技術方案實現：

本發明以野生型C57小鼠與IRF9基因敲除小鼠（IRF9-KO小鼠）為實驗對象，通過頸動脈導絲損傷模型誘導獲得小鼠血管損傷模型（vascular?injury，VI），進行了血管損傷模型（VI）小鼠內膜新生測定、血管壁細胞增殖水平的檢測和平滑肌細胞表型的檢測的研究，結果表明：與野生型C57小鼠對比，IRF9基因敲除小鼠表現出內膜新生及細胞增殖明顯低于WT小鼠；IRF9基因敲除可以抑制細胞增殖核抗原（Proliferating?Cell?Nuclear?Antigen，PCNA）和細胞周期蛋白（Cyclin?D1）的表達，可抑制平滑肌細胞的增殖和內膜增生；IRF9基因敲除可以促進平滑肌細胞分化特異性抗原（Smoothelin）、平滑肌肌動蛋白（Smooth?Muscle?Actin，SMA）和平滑肌22α（smooth?muscle?22?alpha，SM22α）的表達，抑制骨橋蛋白（osteopontin，OPN）的表達，可抑制平滑肌細胞由收縮型向合成型的表型轉換，從而抑制內膜增生。上述結果提示IRF9基因敲除會改善血管再狹窄的發生，IRF9基因能夠促進支架及內膜剝脫術后再狹窄的發生。

一種IRF9基因的新功能，具體體現在IRF9具有在支架及內膜剝脫術后再狹窄中促進內膜新生及細胞增殖的功能。

針對IRF9具有促進內膜新生及細胞增殖的功能，提供IRF9作為藥物靶標在篩選治療血管狹窄疾病的藥物中的應用。