[發明專利]三氮唑苯乙基四氫異喹啉類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410030781.9
• 申請日: 2014-01-23
• 公開（公告）號: CN103804352B
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發明（設計）人: 黃文龍;錢海;劉保民;焦磊;趙天笑;邱倩倩
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D401/10
• 分類號: C07D401/10;C07D401/14;A61K31/4725;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一類P-糖蛋白抑制劑、其制備方法以及該類化合物在多藥耐藥逆轉劑中的應用。

背景技術

多藥耐藥(Multidrug resistance，MDR)的產生已經成為腫瘤化療失敗的一個主要原因。腫瘤多藥耐藥是指腫瘤細胞對化學結構、作用靶點及作用機理完全不同的抗腫瘤藥物同時產生耐藥性的現象。據報道，多藥耐藥的產生往往造成臨床治療中所用抗腫瘤藥物的療效降低，最終導致化療失敗。因此，尋找逆轉MDR的藥物以抑制多藥耐藥的產生已成為腫瘤治療中急需解決的問題。

腫瘤多藥耐藥的產生涉及多種機制，其中腫瘤細胞膜中P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的過度表達被認為是多藥耐藥產生的最主要原因。過度表達的P-gp利用ATP水解釋放的能量將進入腫瘤細胞內的藥物泵出細胞外，從而導致腫瘤細胞內抗腫瘤藥物的濃度低于有效濃度，引起多藥耐藥的產生。自第一個多藥耐藥抑制劑維拉帕米發現以來，多藥耐藥逆轉劑的研究已歷經三代。第一代以維拉帕米和環孢霉素A為代表，此類抑制劑對P-gp缺乏足夠的專一性和親和性，具有較大的心血管等副作用。第二代抑制劑活性增強，如Valspodar和Biricodard，但該類抑制劑明顯改變與其聯合應用抗癌藥物的血漿藥物動力學，限制了其在臨床上的應用。第三代抑制劑是基于構效關系研究而設計開發的化合物，此類化合物抑制劑具有較好的活性和選擇性，如GF120918、Tariquidar和WK-X-34等。然而，由于各種副作用的出現，目前仍未有有效的逆轉劑應用于臨床治療。

本發明基于第三代抑制劑的構效關系完成了具有新穎結構的化合物的設計與合成工作，經過藥效學實驗，本發明得到的化合物與維拉帕米相比不僅具有較強的MDR逆轉活性，而且幾乎無細胞毒性。

發明內容

本發明的主要目的在于提供一類母核結構為三氮唑苯乙基四氫異喹啉的新型腫瘤多藥耐藥逆轉劑，其細胞毒性更小，逆轉活性更強，用于提高抗腫瘤藥物的療效。

本發明的目的在還于提供一類三氮唑苯乙基四氫異喹啉類腫瘤多藥耐藥逆轉劑的制備方法。

詳細發明如下：

本發明合成了一系列通式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽：

其中，X選自-CONH-，-NHCO-或-SO₂NH-基團；

R₁和R₂代表H、烷基、烷氧基、鹵素、氨基、酰胺基、硝基、羥基或苯基，或者當R₁和R₂取代在相鄰的碳原子上時和它們連接的碳原子一起形苯環或亞甲二氧基取代基；

R₃選自烷基、烷氧基、取代或未取代的芳香基、環烷基、芳雜環基；

R₄和R₅可以相同或不同，分別選自H、C₁-C₆烷氧基、鹵素、硝基、C₁-C₆烷基，或者當R₄和R₅取代在相鄰的碳原子上時和它們連接的碳原子一起形苯環或亞甲二氧基取代基；

優選的化合物為：

N-(2-((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2-(1H)-基)-乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)苯甲酰胺(I-1)

N-(2-((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2-(1H)-基)-乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(I-2)

N-(2-((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2-(1H)-基)-乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-3)

N-(2-((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2-(1H)-基)-乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(I-4)

N-(2-((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2-(1H)-基)-乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(I-5)