[發明專利]一種具有良好分散性的聚乳酸類栓塞微球

有效

• 申請號: 201410028018.2
• 申請日: 2014-01-22
• 公開（公告）號: CN103751856A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 李建波;鄧立;任杰;李茂全;袁偉忠
• 申請（專利權）人: 同濟大學
• 主分類號: A61L31/06
• 分類號: A61L31/06;A61L31/14
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 張磊

技術領域

本發明屬于高分子材料和生物醫學工程領域，具體涉及一種具有良好分散性的聚乳酸類栓塞微球。

背景技術

動脈栓塞術是通過插入動脈導管將栓塞微球輸到靶組織和靶器官的醫療技術。栓塞的目的是阻斷對靶區的血供和營養。若靶組織物是腫瘤，則可使靶區的腫瘤細胞缺血壞死。栓塞微球一般較大，尺寸視栓塞部位不同而定，但一般都是微米級微球。動脈栓塞微球按材料分為可生物降解的和非生物降解的兩大類。目前臨床上常用的包括非降解的永久性栓塞微球，如聚乙烯醇Contour?SE微球、三丙烯基明膠EmBosphere?微球等，以及可降解的海藻酸鈉微球等；此外還有大量研究比較多的微球，如明膠、白芨、褐藻膠、白蛋白、聚乳酸、淀粉、殼聚糖、葡聚糖等材料制備的栓塞微球。

聚乳酸類微球是一類比較受關注的栓塞微球，因為聚乳酸具有很好的組織相容性及生物降解性，已被美國FDA批準可用于人體，而且通過分子結構調整可以控制聚乳酸類材料的降解速率。例如Flandroy等研究了聚乳酸微球在兔腎動脈中的栓塞效果和降解情況，證明聚乳酸微球是一種較理想的栓塞材料（J?Control?Release,?1997,44,153）。

包載藥物的栓塞微球能起到栓塞和藥物治療的雙重作用，由于微球的栓塞作用阻斷了腫瘤的血液供應使腫瘤缺血壞死，從而使高濃度的化療藥更易向腫瘤組織彌散，而且腫瘤在缺血、缺氧的條件下，對化療藥物及內照射更加敏感。此外，載藥微球可使藥物緩慢地釋放至腫瘤部位，從而降低抗癌藥物在其他組織的分布和毒副作用，因而目前對聚乳酸類栓塞微球的研究主要以載藥微球為主。劉正坤等制備了包載順鉑藥物的聚乳酸微球，在患轉移性肝癌的小鼠模型體內進行栓塞治療，研究了聚乳酸微球在小鼠體內各臟器的分布情況（藥學學報,?1993,28,792）；程敬亮等研究了104~200μm的5-氟尿嘧啶聚乳酸微球對兔腎動脈的栓塞效果，證明其是一種可降解的末梢型栓塞劑（河南醫科大學學報,?1994,29,299）；陳紅宇等制備了丹參酮ⅡA-PLGA微球，研究對新西蘭大白兔肝動脈末梢栓塞效果，發現栓塞時間在30~42天（介入放射學雜志,?2010,19,977；CN103083251A）。專利CN101011607A報道了包裹顯影材料的聚乳酸類微球，可在X光機導引下施行動脈栓塞術。

此外，將放射性核素負載至栓塞微球內，通過導管介入的方法注入肝腫瘤動脈區域，可以實現動脈栓塞術與腫瘤內放療的結合，使得腫瘤細胞對缺血、缺氧的耐受性更低，從而實現協同增效的作用。Vente等制備了載放射性鈥-166的聚乳酸微球，注入豬肝動脈以后，總體上表現出較低的體內毒性，MRI掃描可發現明顯的肝葉萎縮現象（Eur?J?Nucl?Med?Mol?maging,?2008,35,1259）。Smits等采用載鈥-166的聚乳酸微球對不可切除的轉移性肝癌進行栓塞治療的劑量遞增實驗（臨床I期），通過對15個病人的治療數據采集和分析后，證實這種治療手段在臨床上是可行和安全的，并且能夠實現影像引導治療（Lancet?Oncol,?2012,13,1025）。

但由于聚乳酸類微球整體上由疏水性的聚乳酸類聚合物制備而成，通常制備過程中采用的乳化劑（如聚乙烯醇PVA）會在后期處理過程中被水洗去，造成聚乳酸類微球表面普遍親水性較差，在水性介質中難以分散均勻，容易浮在液面上或團聚在一起。當臨床上為病人施行血管栓塞術時，微球無法穩定分散在注射液或碘化油顯影液中，疏水性的微球容易聚集成團，堵塞注射針頭或栓塞導管，造成手術操作困難。本發明對現有的聚乳酸類微球及其制備技術做出改進，采用部分親水的聚乳酸類高分子-聚乙二醇共聚物對微球表面進行改性，使得微球表面覆蓋一層中性的聚乙二醇保護層，從而提高聚乳酸類微球在水性介質中的分散性和穩定性，明顯降低動脈栓塞術的操作難度，具有廣闊的應用前景。

發明內容????????????????????

本發明的目的在于提供一種具有良好分散性的聚乳酸類栓塞微球。