[發明專利]一種硝呋太爾的合成方法

有效

• 申請號: 201410027515.0
• 申請日: 2014-01-21
• 公開（公告）號: CN103755696A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 程雪翔
• 申請（專利權）人: 北京安汀醫藥生物科技有限公司
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，尤其涉及一種硝呋太爾的合成方法。

背景技術

硝呋太爾（Nifuratel）,其化學名稱為：5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃)亞甲基]氨基]-2-惡唑烷酮，分子式為C₁₀H₁₁N₃O₅S，分子量為285.28，化學結構式如下：

硝呋太爾是硝基呋喃類抗菌素類藥物，具有顯著的治療陰道混合感染的作用。其殺滴蟲活性與甲硝唑等效，同時具有抗菌作用，還能有效地殺滅沙眼衣原體和支原體，對念珠菌也有一定的活性。硝呋太爾口服和陰道給藥顯示其耐受性良好，也無耐藥現象，對細菌性陰道炎的治愈率與氨芐青霉素、羧芐青霉素等效，且不良反應發生率顯著低于氨芐青霉素、羧芐青霉素。硝呋太爾是一個廣譜抗菌素，尤其對婦科感染的常見病原體如革蘭氏陽性和陰性細菌、滴蟲、霉菌、衣原體和支原體都有強的殺滅作用，對由細菌、滴蟲、霉菌和念珠菌引起的外陰、陰道感染和白帶增多及泌尿系統感染、消化道阿米巴病及賈第蟲病有良好的治療效果。

目前，根據文獻報道，硝呋太爾的合成方法主要有以下兩種：

方法一：參見比利時專利Belg?pat.635608(1963),CA61:16069c，和合成路線為：

方法二：參見法國專利Fr.M4544(1966);CA66:59221_a，其合成路線如下：

上述兩種方法并無本質的不同，都是以環氧氯丙烷為起始原料，僅僅是在制備3-甲硫基-2-羥基-丙基肼時，反應次序略有不同；但是上述合成方法均是在甲醇-甲醇鈉的堿性環境中進行的，而在工業化規模的生產中，由于使用了金屬鈉，會帶來爆炸的危險性。另外上述合成方法反應率和收率都較低，產品雜質多、純度低。

發明內容

本發明的目的在于提出一種收率高、雜質少的硝呋太爾的合成方法。

為達此目的，本發明采用以下技術方案：

一種硝呋太爾的合成方法，包括：

（1）在相轉移催化劑的存在下，使環氧氯丙烷與甲硫醇鈉發生取代反應，得環氧丙甲硫醚；

（2）在95～98℃下，使步驟（1）所得環氧丙甲硫醚與水合肼進行肼解反應，得3-甲硫基-2-羥基-丙基肼；

（3）在甲醇鈉的存在下，使步驟（2）所得3-甲硫基-2-羥基-丙基肼與碳酸二甲酯或碳酸二乙酯加熱反應，得到N-氨基-5-甲硫基甲基-2-惡唑烷酮；

（4）避光條件下，使步驟（3）所得N-氨基-5-甲硫基甲基-2-惡唑烷酮與5-硝基糠醛發生縮合反應，得硝呋太爾。

上述硝呋太爾的合成方法中，作為優選，步驟（1）中，所述相轉移催化劑為聚乙二醇或季銨鹽，優選為四正丁基溴化銨；

更優選地，環氧氯丙烷與四正丁基溴化銨的投料摩爾比為1：0.05～0.06，優選為0.055。

作為優選，步驟（1）中，環氧氯丙烷與甲硫醇鈉的投料摩爾比為1:6～8、優選為1:6.5～7.5、更優選為1:7。

作為優選，步驟（1）中，所述反應在有機溶劑、優選為二氯甲烷中進行；

優選地，所述反應溫度為15～25℃、優選為18～23℃、更優選為20℃；

優選地，所述反應時間為1-3h、優選為2h；

優選地，步驟（1）還包括反應結束后，將反應液減壓蒸餾，收集餾分以得純化的環氧丙甲硫醚的步驟；進一步優選地，所述收集餾分為收集bp2050～55℃的餾分。

作為優選，步驟（2）中，所述環氧丙甲硫醚與水合肼的摩爾比為1：（0.8～1.2）、優選為1：（1～1.1）、更優選為1:1.05；

優選地，步驟（2）還包括反應結束后，將反應液減壓蒸餾，收集餾分得純化的3-甲硫基-2-羥基-丙基肼的步驟；進一步優選地，所述減壓蒸餾為先濃縮至粘稠，再在-0.095～-0.1MPa真空度下蒸餾。

作為優選，步驟（3）中，所述甲醇鈉以甲醇鈉的甲醇溶液的形式提供；

優選地，所述3-甲硫基-2-羥基-丙基肼與碳酸二甲酯或碳酸二乙酯的摩爾比為1:（1:05～1.15）、優選為1:1.1。

作為優選，步驟（3）所述加熱的溫度范圍為50～150℃；優選地，當甲醇鈉以甲醇鈉的甲醇溶液提供時，所述加熱為加熱回流。