[發(fā)明專利]一種鄰硝基苯甲醛衍生物的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410027015.7
• 申請日: 2014-01-20
• 公開（公告）號: CN104788319A
• 公開（公告）日: 2015-07-22
• 發(fā)明（設計）人: 張秀菊
• 申請（專利權）人: 天津博法泰克醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07C201/12
• 分類號: C07C201/12;C07C205/44
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 陸藝

技術領域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，尤其涉及一種鄰硝基苯甲醛衍生物的制備方法。

背景技術

鄰硝基苯甲醛衍生物是一種應用廣泛的醫(yī)藥中間體，可用于合成尼索地平、硝苯地平等多種治療心、腦血管疾病藥物。

目前在國內外關于鄰硝基苯甲醛衍生物的合成報道中，多采用價格相對便宜的鄰硝基甲苯衍生物為原料，通過氧化而制得相應的鄰硝基苯甲醛。比如，用三氧化鉻/硫酸和醋酸酐（Synthetic?Communications,2001,31,3721-3727）氧化鄰硝基甲苯生成二乙酸鄰硝基芐二酯，再進一步在強酸性下水解得到鄰硝基苯甲醛。這種方法要使用大量的醋酸酐，產生大量廢酸，同時產生大量重金屬固廢，對環(huán)境污染嚴重；而且反應條件劇烈，不易控制。J.Org.Chem.2003,68,4010-4107中報道，以鄰硝基甲苯與N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛反應生成相應的苯乙烯胺，再經(jīng)過高碘酸鈉氧化制備鄰硝基苯甲醛。該方法的缺點是需要使用昂貴的高碘酸鈉氧化劑。還有報道，鄰硝基甲苯進行單溴代，然后或經(jīng)過水解成醇，然后再氧化成醛。該方法的弊端在于，一方面單溴代不容易控制；另一方面，要使用環(huán)境不友好的重金屬氧化劑。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種鄰硝基苯甲醛衍生物的制備方法。

本發(fā)明的技術方案概述如下：

一種鄰硝基苯甲醛衍生物的制備方法，包括如下步驟：將鄰硝基甲苯衍生物（Ⅱ）與N-溴代丁二酰亞胺，在過氧化苯甲酰的引發(fā)下，溴代反應生成2-硝基-α，α二溴甲苯衍生物（Ⅲ）；2-硝基-α，α二溴甲苯衍生物（Ⅲ）在碳酸氫鈉水溶液中進行水解，得到鄰硝基苯甲醛衍生物（Ｉ）；

其中，R為H,F,Cl,Br或MeO。

鄰硝基甲苯衍生物（Ⅱ）、N-溴代丁二酰亞胺和過氧化苯甲酰的摩爾比優(yōu)選為1:2.0～2.3:0.05～0.1。

碳酸氫鈉水溶液的質量濃度優(yōu)選為12%～15%。

2-硝基-α，α二溴甲苯衍生物（Ⅲ）與質量濃度為12%～15%的碳酸氫鈉水溶液的質量比優(yōu)選為1：10-15。

本發(fā)明有如下優(yōu)點：

1.溴代一步，由于甲基鄰位有硝基的位阻作用，可以有效抑制三溴代副產物的生成。加過量的N-溴代丁二酰亞胺可以讓溴代停留在二溴代物。既減少了一溴代物又抑制了三溴代副產物的生成。

2.本發(fā)明所采用的原料都是市面上廉價易得的，實現(xiàn)了路線的經(jīng)濟性。

3.避免了使用環(huán)境不友好的重金屬氧化劑，減少了環(huán)保問題。

具體實施方式

下面通過具體實施例對本發(fā)明作一步地說明。

N-溴代丁二酰亞胺的簡寫為NBS；過氧化苯甲酰的簡寫為BPO。

實施例1

2-硝基苯甲醛的制備

（1）2-硝基甲苯(27.4g,0.2mol)溶于二氯甲烷（800g），向該體系中加入NBS（81.9g,0.46mol）和BPO(4.8g,0.02mol)，逐漸加熱至回流，在此溫度下攪拌12小時，冷卻至室溫，過濾，除去固體，濾液以10%亞硫酸氫鈉洗滌，有機相干燥，濃縮得到2-硝基-α，α二溴甲苯粗產物41.3g；

（2）將步驟（1）的產物加入到質量濃度為15%的碳酸氫鈉水溶液413g中，加熱至回流，并且在此溫度下攪拌24小時，TLC顯示原料反應完全，冷卻至室溫，用二氯甲烷（500g）萃取，有機相用水（200g）洗，干燥，濃縮，用正己烷重結晶，得到產品2-硝基苯甲醛15g，兩步收率50%。

實施例2

4-氟-2-硝基苯甲醛的制備

（1）4-氟-2-硝基甲苯(3.1g,0.02mol)溶于二氯甲烷（62g），向該體系中加入NBS（7.1g,0.04mol）和BPO(0.5g,0.002mol)，逐漸加熱至回流，在此溫度下攪拌24小時，冷卻至室溫，過濾，除去固體，濾液以10%亞硫酸氫鈉洗滌，有機相干燥，濃縮得到4-氟-2-硝基-α，α二溴甲苯粗產物6.4g；

（2）將步驟（1）的產物加入到質量濃度為15%的碳酸氫鈉水溶液70g中，加熱至回流，并且在此溫度下攪拌10小時，TLC顯示原料反應完全，冷卻至室溫，用二氯甲烷（100g）萃取，有機相用水（80g）洗，干燥，濃縮，用正己烷和乙酸乙酯重結晶，得到產品4-氟-2-硝基苯甲醛2.0g，兩步收率60%。

實施例3

4-氯-2-硝基苯甲醛的制備