[發(fā)明專利]一種奧扎格雷中間體的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410026929.1
• 申請(qǐng)日: 2014-01-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103787980A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-05-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 毛洪軍;宋廣勇;劉性偉;吳立立
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 濟(jì)南信和緣科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D233/56
• 分類號(hào): C07D233/56
• 代理公司: 濟(jì)南千慧專利事務(wù)所(普通合伙企業(yè)) 37232
• 代理人: 商福全

1.一種奧扎格雷中間體的制備方法，其特征是：包括如下步驟：

（Ⅰ）堿/負(fù)載劑的制備：

（Ⅰ-a）將催化用堿與負(fù)載物質(zhì)混合均勻得混合物A，其中催化用堿與負(fù)載物質(zhì)的重量比為1.0：1.5～3.0；

（Ⅰ-b）將溶解劑加入混合物A中，攪拌使溶解潤(rùn)濕制成松散的顆粒或粉末狀，得混合物B，溶解劑的用量為催化用堿與負(fù)載劑總重量的0.2～0.5倍；

（Ⅰ-c）將制備好的松散混合物B在100-105℃下烘干，烘干至無(wú)水或無(wú)溶劑殘留，得堿/負(fù)載劑；

（Ⅱ）?(E)-對(duì)(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸甲酯的制備：

（Ⅱ-a）將反應(yīng)溶劑加入反應(yīng)瓶中，然后依次加入步驟（Ⅰ-c）中制得的堿/負(fù)載劑和咪唑，快速攪拌升溫至70～90℃，反應(yīng)40～80分鐘，使咪唑以負(fù)離子形式負(fù)載到堿/負(fù)載劑上，得反應(yīng)液C；

（Ⅱ-b）將（Ⅱ-a）中制得的反應(yīng)液C降溫至45～65℃，然后加入對(duì)溴甲基肉桂酸甲酯，保持溫度攪拌反應(yīng)2～4小時(shí)，待反應(yīng)完全后，將負(fù)載物質(zhì)濾除，濾液降溫直接析晶或?qū)V液濃縮后析晶，過(guò)濾洗滌得淺黃色或類白色固體，其中每8-13升反應(yīng)溶劑的用量對(duì)應(yīng)加入1千克的對(duì)溴甲基肉桂酸甲酯用量，堿/負(fù)載劑中的堿量、咪唑量、對(duì)溴甲基肉桂酸甲酯的摩爾比為1.0～1.5：1.0～1.3：1.0；

（Ⅱ-c）將步驟（Ⅱ-b）制得的淺黃色或類白色固體在45～50℃下真空干燥3～4小時(shí)，即得本發(fā)明奧扎格雷中間體(E)-對(duì)(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸甲酯。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種奧扎格雷中間體的制備方法，其特征是：步驟（Ⅰ-a）中所述催化用堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氟化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種奧扎格雷中間體的制備方法，其特征是：所述催化用堿為碳酸鉀或碳酸鈉。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種奧扎格雷中間體的制備方法，其特征是：步驟（Ⅰ-a）中所述負(fù)載物質(zhì)為三氧化二鋁、活性炭、硅膠或分子篩。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種奧扎格雷中間體的制備方法，其特征是：所述負(fù)載物質(zhì)為三氧化二鋁。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種奧扎格雷中間體的制備方法，其特征是：步驟（Ⅰ-b）中所述溶解劑為去離子水。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種奧扎格雷中間體的制備方法，其特征是：步驟（Ⅰ-b）中所述溶解劑還包括甲醇、乙醇或丙酮。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種奧扎格雷中間體的制備方法，其特征是：步驟（Ⅱ-a）中所述反應(yīng)溶劑為甲苯、二甲苯、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、丙酮、異丙醇中的一種或兩種。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種奧扎格雷中間體的制備方法，其特征是：所述反應(yīng)溶劑為甲苯、甲苯與丙酮的混合溶劑或甲苯與乙酸乙酯的混合溶劑。