[發(fā)明專利]一種對(duì)羧基苯硼酸的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410026617.0
• 申請(qǐng)日: 2014-01-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103724366A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-04-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙春深;蔣飚;吳郁林;于海濤;周小松;周銀;宋吾燕;余明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 貴州威頓晶磷電子材料有限公司
• 主分類號(hào): C07F5/02
• 分類號(hào): C07F5/02
• 代理公司: 貴陽(yáng)東圣專利商標(biāo)事務(wù)有限公司 52002
• 代理人: 袁慶云

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種對(duì)羧基苯硼酸的制備方法。

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背景技術(shù)

對(duì)羧基苯硼酸是藥物合成中重要的中間體，可應(yīng)用于制備雜環(huán)聯(lián)苯

化合物作為丙型肝炎病毒抑制劑（參見(jiàn)專利20130115194），制備雙環(huán)雜環(huán)化合物作為11β-羥類固醇脫氫酶1型抑制劑（參見(jiàn)專利PCT?Int.Appl.，2013058258），以及新型噻吩類化合物的制備（參見(jiàn)專利PCT?Int.?Appl.,?2013036196）,對(duì)羧基苯硼酸的合成路線的文獻(xiàn)報(bào)道如下：????

李文杰，等.《有機(jī)化學(xué)期刊》,?2002，?67(15)：5394-5397公開(kāi)的

一種制備對(duì)羧基苯硼酸的工藝路線如下所示：

上述制備對(duì)羧基苯硼酸是直接用正丁基鋰拔溴上硼酸的方法，產(chǎn)率極低，造成原料大量浪費(fèi)，后處理較困難。

高西平，等.高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào)，2009，30（9）：1876-1880公開(kāi)的一種制備對(duì)羧基苯硼酸的工藝路線如下所示：

上述制備對(duì)羧基苯硼酸的工藝副反應(yīng)較多，后處理困難，產(chǎn)率較低；其中格氏反應(yīng)條件要求較高，要絕對(duì)無(wú)水無(wú)氧，成功率太低，不適合工業(yè)生產(chǎn)。

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發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服上述缺點(diǎn)而提供一種產(chǎn)品收率高，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)成本低，適用于工業(yè)化生產(chǎn)的對(duì)羧基苯硼酸的制備方法。

本發(fā)明為一種對(duì)羧基苯硼酸的制備方法，包括如下步驟：

（1）4-溴-N,N-二異丙基苯酰胺的合成

將對(duì)溴苯甲酸90質(zhì)量份加入反應(yīng)器中，加入二氯亞砜450～800質(zhì)量份，加熱回流反應(yīng)2～2.5小時(shí)，經(jīng)薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)完全，用干燥過(guò)的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干二氯亞砜，加入二氯甲烷320～500質(zhì)量份形成A液；向另一個(gè)反應(yīng)器中加入對(duì)溴苯甲酸質(zhì)量0.54～1.01倍量的二異丙胺和350～680質(zhì)量份二氯甲烷，冰浴下，滴入A液體，滴畢，室溫反應(yīng)1～2小時(shí)，經(jīng)薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)完全，加入500～700質(zhì)量份水分液，水相用200～350質(zhì)量份二氯甲烷萃取一次，合并有機(jī)相，用410～600質(zhì)量份飽和的碳酸氫鈉洗一次，用400～580質(zhì)量份飽和食鹽水洗一次，用無(wú)水硫酸鈉干燥2小時(shí)，過(guò)濾，濃縮得黃色液體4-溴-N,N-二異丙基苯酰胺；?

（2）(4-(二異丙基氨基甲酰)苯基)硼酸的合成

將所得的4-溴-N,N-二異丙基苯酰胺100質(zhì)量份溶于干燥的四氫呋喃400～700質(zhì)量份中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至-75～-80℃，緩慢加入正丁基鋰2.5mol/L的正己烷溶液168～240體積份，加畢，保溫60～75分鐘之后加入132～159質(zhì)量份硼酸三異丙酯，加畢，保溫15分鐘，緩慢升至室溫反應(yīng)120～180分鐘，經(jīng)薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)完全，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH=4～5，淬滅，攪拌60～90分鐘，用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)為pH=7～8，靜置分層，收集有機(jī)層，水層用180～300質(zhì)量份乙酸乙酯提取2次，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥2.5小時(shí)，過(guò)濾，濃縮得白色固體(4-(二異丙基氨基甲酰)苯基)硼酸；?

（3）對(duì)羧基苯硼酸的合成

將所得的(4-(二異丙基氨基甲酰)苯基)硼酸80質(zhì)量份溶于體積比為1：1的四氫呋喃和水的混合液400～800體積份中，加入一水合氫氧化鋰16～21質(zhì)量份，室溫反應(yīng)90～120分鐘，經(jīng)薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)完全，旋干四氫呋喃，用200-350質(zhì)量份乙醚反萃取一次，水相用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH=4～5，有大量白色固體析出，過(guò)濾，將濾餅烘干，水相用600～900質(zhì)量份乙酸乙酯提取3次，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥2小時(shí)，過(guò)濾，濃縮得白色固體，合并固體得對(duì)羧基苯硼酸。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有明顯的有益效果，從以上技術(shù)方案可知：本發(fā)明以對(duì)溴苯甲酸為原料，經(jīng)過(guò)酰胺化，取代，水解反應(yīng)后制得產(chǎn)物對(duì)羧基苯硼酸，化學(xué)反應(yīng)式如下：

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對(duì)羧基苯硼酸（Ⅰ）是經(jīng)過(guò)(4-(二異丙基氨基甲酰)苯基)硼酸（Ⅱ）在一水合氫氧化鋰下水解反應(yīng)得到，后處理較為簡(jiǎn)單，提高了反應(yīng)收率；