[發明專利]一種木脂素類型化合物及其在制備協同抗耐藥金葡菌藥物中的用途

有效

• 申請號: 201410025318.5
• 申請日: 2014-01-20
• 公開（公告）號: CN104788413B
• 公開（公告）日: 2017-04-12
• 發明（設計）人: 孫仲琳;穆青;王雙英;西蒙.吉本斯
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D307/83
• 分類號: C07D307/83;A61K31/343;A61P31/04
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙)31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬于藥學領域，涉及一種新木脂素類型化合物及其在制備協同抗耐藥金葡菌藥物中的用途，具體涉及化合物7R,8S,5'S-8-甲基-5'-甲氧基-1'-丙烯基-7-(3,4-二甲氧基苯基)-2',5'-二氫-2'-苯并呋喃酮((-)-denudatin?B)及其在制備協同抗耐氟喹諾酮類耐甲氧西林金黃色葡萄球菌藥物中的用途。

背景技術

現有技術公開了耐甲氧西林金黃葡萄球菌(Methicillin-Resistant?Staphylococcus?aureus,MRSA)為醫院內最常見的傳染病菌之一，除了淺表皮膚感染，它還可以引起人體深度感染。如今，對所有內酰胺類抗生素如青霉素等藥物具有耐藥性的MRSA，對大環內酯，氟喹諾酮，四環素等抗生素也都產生了耐藥性，這使得它的感染變得更加難以治療。據報道，目前，可用于治療MRSA的抗生素只有萬古霉素，然而不幸的是，完全抗萬古霉素MRSA菌株2002年在美國已經出現。我國近年來由于抗生素廣泛的使用，甚至濫用，特別是萬古霉素在多家醫院成為常規抗生素類用藥之后，這一形勢變得愈加嚴峻。業內共識，除了采取措施通過限制濫用抗生素以減緩耐藥MRSA增長的速度，同時必須研發新的抗耐藥MRSA藥物，以防現有的抗菌藥物無法起作用時，細菌的大規模爆發。

研究顯示，細菌可通過多種途徑產生耐藥性(Drug?Resistance)，其中細菌對藥物產生外排作用而導致的外泵(efflux)耐藥性是重要的耐藥性機制。根據世界衛生組織的報告，具有多藥耐藥外排泵的細菌引起的感染已經占到了院內感染的60%。

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有多種耐藥機制，除了具有染色體為40kb的耐藥基因(mecA)通過編碼甲氧西林接合蛋白(Penicilin?Binding?Protein，PBP)產生對β-內酰胺類抗生素的耐藥性之外，還對多種類型抗生素產生耐藥性。對氟喹諾酮類(fluoroquinolones)通過過度表達NorA^[1]外泵蛋白產生耐藥性。細菌細胞通過外排泵將普遍使用的絕大多數抗生素泵出細胞外，使細胞內的抗生素濃度降低而無法起到抗菌作用。

諾氟沙星是一種氟喹諾酮類抗生素，1986年開始被用于臨床。因它對革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌，尤其是金黃色葡萄球菌，具有較強的抑制作用而廣泛用于尿道、呼吸道等的抗感染治療。也正因為諾氟沙星在臨床及畜牧業的廣泛應用，細菌對其產生了嚴重耐藥性，從而限制了諾氟沙星的應用。本領域公知，產生耐藥性的機制多樣，其中之一便是細菌外排泵。因此，選擇具有NorA外泵基因的MRSA細菌株作為外泵抑制劑的篩選靶標是尋找具有外泵抑制作用的抗耐藥金葡菌抗生素增敏劑的一種重要途徑。

本申請的發明人，擬提供通過使用天然成分(-)-denudatin?B分別與諾氟沙星配伍成組合藥物，達到降低諾氟沙星的最低抑菌濃度，對諾氟沙星產生抗耐藥金葡菌的增效作用的目的。

于本發明相關的現有技術有：

[1]Guay,GG,et?al.The?Tet(K)Gene?of?plasmid?PT181?of?Staphylococcus?aureus?encodes?an?efflux?protein?that?contains?14?transmenbrane?helices.Plasmid.1993,30(2):163-166.

[2]Bearden?DT,Danziger?LH.Mechanism?of?action?of?and?resistance?to?quinolones.Pharmacotherapy2001,21:40-61.

[3]Holmes,B,et?al.Norfloxacin.Drugs.1985,30(6):482-513.

[4]Markham?PN,Neyfakh?AA.Inhibition?of?the?multidrug?transporter?NorA?In?Staphylococcus?aureus?prevents?emergence?of?norfloxacin?resistance.Antimicrobial?Agents?Chemotheropy.1996,40(11):2673-2674.

[5]Hooper?DC.Emerging?mechanisms?of?fluoroquinolone?resistance.Emerging?Infectious?Diseases.2001,7:337–341.

發明內容