[發明專利]左旋奧拉西坦、奧拉西坦在制備預防或治療昏迷藥物中的應用

有效

• 申請號: 201410024086.1
• 申請日: 2011-11-23
• 公開（公告）號: CN103735545A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: A61K31/4015
• 分類號: A61K31/4015;A61P25/00
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司 50209
• 代理人: 李靖

本發明申請是申請號2011103766076、申請日2011年11月23日，發明名稱“左旋奧拉西坦、奧拉西坦在制備預防或治療昏迷藥物中的應用”的分案申請。

技術領域

本發明涉及左旋奧拉西坦、奧拉西坦的醫藥用途，具體涉及左旋奧拉西坦、奧拉西坦在制備預防或治療昏迷藥物中的應用。

背景技術

奧拉西坦(oxiracetam)，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，該藥于1987年在意大利上市，奧拉西坦是由兩種異構體(S)-奧拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奧拉西坦((R)-oxiracetam)組成的消旋體；關于奧拉西坦的報道，其能促進腦內ATP，促進乙酰膽堿合成并增強神經興奮的傳導，對缺氧所致的逆行性健忘有改進作用，可以增強記憶，提高學習能力，是治療阿爾茨海默型癡呆(AD)、腦血管性癡呆(VD)等病癥的有效藥物之一。

左旋奧拉西坦((S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)是奧拉西坦(Oxiracetam?CAS62613-82-5)的左旋體，為白色微晶狀粉末，熔點135～136℃，旋光度為-36.0°(C＝1.00in?water)，左旋奧拉西坦的溶解性明顯優于混旋體。左旋奧拉西坦目前尚無單獨作為藥物應用的報道。

CN101367757A公開了一種(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法。它采用(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯為原料在極性溶劑和堿性條件下反應得到左旋奧拉西坦，其中的堿性條件下反應是通過在所述反應過程中分次加堿，滴加氯代物控制反應pH的方式，粗品經過陽離子交換樹脂后得到產品的酸性水溶液，再采用陰離子交換樹脂中和，中和液濃縮后得到粗產品，粗產品通過乙醇重結晶一次，再用甲醇/丙酮混合溶劑結晶一次或異丙醇重結晶一次的方法制備左旋奧拉西坦。

昏迷是由于大腦皮質及皮質下網狀結構發生高度抑制而造成的最嚴重的意識障礙，即意識持續中斷或完全喪失最高級神經活動的高度抑制狀態，是患者意識完全喪失的一種嚴重情況。酒精中毒(alcoholism)是昏迷發生的三大病因之一，隨著現代化生活節奏加快和人們精神壓力的加重，酗酒者日益增多，醉酒及酒精性中毒昏迷(alcohol?coma)現象的出現越來越普遍；外傷所致昏迷為昏迷發生的三大病因之一，當今因車禍、墜落等外傷所致昏迷也較為普遍；手術麻醉所致昏迷為當今常見的醫療事故，有些病人經麻醉后長睡不醒、沒有知覺，麻醉所致昏迷為昏迷三大病因之一。如何進一步提高昏迷的促醒治愈率、從而降低死亡率以及改善覺醒水平和認知功能是當今面臨的重大課題，解決這一問題將具有重要的現實意義。

發明內容

本發明的目的在于提供奧拉西坦、左旋奧拉西坦在制藥領域中的用途，具體在于提供奧拉西坦、左旋奧拉西坦在制備預防或治療昏迷藥物中的應用。

具體來說，本發明涉及左旋奧拉西坦作為制備預防或治療酒精中毒所致昏迷藥物中的應用；作為制備預防或治療麻醉所致昏迷藥物中的應用；作為制備預防或治療外傷所致昏迷藥物中的應用。本發明涉及奧拉西坦作為制備預防或治療酒精中毒所致昏迷藥物中的應用；作為制備預防或治療麻醉所致昏迷藥物中的應用；作為制備預防或治療外傷所致昏迷藥物中的應用。

奧拉西坦、左旋奧拉西坦在制備預防或治療昏迷藥物中的應用，具體來說可以制備成活性成分為奧拉西坦或左旋奧拉西坦的藥物組合物，劑型可以是注射劑如注射用粉劑，注射液等劑型；口服制劑，如片劑，滴丸劑，粉劑，顆粒劑，膠囊劑等；以上劑型均可以按照常規方法制得。

上述劑型優選為口服膠囊劑、片劑或注射劑。

上述左旋奧拉西坦口服制劑的給藥劑量為5～30mg/kg/天，更優選為10～20mg/kg/天，左旋奧拉西坦注射劑的給藥劑量為50～90mg/kg/次。上述奧拉西坦口服制劑的給藥劑量為10～60mg/kg/天，更優先為20～40mg/kg/天，奧拉西坦注射劑的給藥劑量為100～180mg/kg/次。

最優選地，左旋奧拉西坦或奧拉西坦在制備預防或治療昏迷藥物中的應用，最好是采用純度是99.3％以上(光學純度)的左旋奧拉西坦作為活性成分，以重量百分數計。

為了進一步驗證本發明藥用效果，發明人進行了以下試驗。

(一)左旋奧拉西坦動物體內藥代動力學及絕對生物利用度研究

以和混旋體奧拉西坦的藥代動力學對比為前提的研究，確定Beagle犬的灌胃和靜注給藥劑量為50mg/kg。