[發明專利]新的抗真菌藥物化合物、其組合物及用途

有效

• 申請號: 201410023210.2
• 申請日: 2014-01-11
• 公開（公告）號: CN103724342A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發明（設計）人: 李冬
• 申請（專利權）人: 珠海海濱醫藥生物科技有限公司
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14;A61K31/428;A61P31/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域。具體地，本發明涉及一種新的廣譜抗真菌藥物化合物、一種廣譜抗真菌藥物組合物、所述化合物或組合物在制備廣譜抗真菌藥物中的應用以及所述化合物或組合物在制備用于治療侵襲性曲霉病和/或氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)和/或由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染的藥物中的應用。

背景技術

鑒于目前全球嚴重真菌感染發生率持續上升，尤其是免疫受損人群(如腫瘤患者、艾滋病患者、器官移植患者等)的真菌感染死亡率頗高，全球病原菌的流行病學發生了顯著改變：念珠菌屬目前仍是深部真菌感染最常見病原體，其中白色念珠菌感染明顯下降，非白色念珠菌感染增多；氟康唑固有耐藥菌株——光滑念珠菌、克柔氏念珠菌及霉菌(特別是曲霉菌)感染明顯上升；深部真菌對氟康唑耐藥率逐年顯著上升，國內由2001年的10.3％上升到2013年的25.9％。導致臨床上迫切需要廣譜、強效、安全、經濟的抗真菌新藥。

發明內容

本發明的一個目的在于，提供一種新的廣譜抗真菌的藥物化合物。本發明的另一個目的在于，提供一種廣譜抗真菌的藥物組合物。本發明的另一個目的在于，提供所述化合物或組合物在制備廣譜抗真菌藥物中的應用。

針對上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

一方面，本發明提供一種下式(式1)化合物或其藥學上可接受的鹽：

分子式為：C23N3S202H21

化學名稱為：3-甲基-1-[[6-(1H-吡咯基)-2-甲磺酰基-1-苯基]苯并噻唑]-1H-吡咯-2-醇

另一方面，本發明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括式1化合物或其藥學上可接受的鹽，優選地，該組合物還包括一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。

優選地，本發明所述藥物組合物的具體劑型為注射劑或口服制劑，進一步優選地，所述注射劑為粉針劑或注射液，所述口服制劑為片劑或膠囊。

進一步優選地，本發明所述片劑中式1化合物或其藥學上可接受的鹽的含量為0.1-0.5g/片；優選地，為0.15-0.4g/片；進一步優選地，為0.2-0.3g/片。

另一方面，本發明提供一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽在制備廣譜抗真菌藥物中的應用。

另一方面，本發明提供一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療侵襲性曲霉病和/或氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)和/或由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染的藥物中的應用。

以下具體描述本發明的各個技術方案和優選實施方式。

本發明的式1化合物為白色或類白色粉末，是一種具有廣譜的抗真菌作用的三唑類新化合物，其適應癥具體包括：治療侵襲性曲霉病；治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)；治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。

與現有技術相比，本發明具有如下的明顯優點：

式1化合物是一種新的抗真菌藥，相比以前的同類治療藥物，該式1化合物具有廣泛且強大的抗真菌活性，其藥物動力學性質和安全性較好。對于深部真菌感染，式1化合物在抗菌活性和耐藥性方面優于同類藥物。

本發明人經試驗驗證，式1化合物在臨床上可殺滅曲霉菌，對耐氟康唑的白色念珠菌有極好的抗菌活性，對白色念珠菌的最小抑菌濃度(MICs)比氟康唑低10～100倍，對病原性酵母菌的抗菌活性高于氟康唑，已證實氟康唑對絲狀真菌無效(MIC90>512mg/L)，然而式1化合物卻對廣泛的致病性絲狀真菌(包括罕見的足分支霉菌屬、鐮刀菌屬、莢膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌和新生隱球菌等)都有優異的體外活性。治療隱球菌性腦膜炎臨床發現該類真菌對氟康唑已產生耐藥性(MIC≥64ug/mg)，式1化合物對該類真菌的活性較氟康唑強，且作用持久，是一個較有前景的抗真菌新化合物。

具體實施方式

下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。但這些實施例僅限于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體實驗條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照廠商所建議的條件。

實施例1式1化合物的制備及鑒定試驗