[發明專利]一種制備α-熊果苷的方法

有效

• 申請號: 201410022530.6
• 申請日: 2014-01-17
• 公開（公告）號: CN103923133A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 夏成峰;周安坤
• 申請（專利權）人: 中國科學院昆明植物研究所
• 主分類號: C07H15/203
• 分類號: C07H15/203;C07H1/00
• 代理公司: 昆明協立知識產權代理事務所(普通合伙) 53108
• 代理人: 馬曉青

發明領域

本發明屬于化學化工方法領域，具體地，涉及一種制備α-熊果苷的方法，即本發明以2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-α-D-葡萄糖作為糖基給體，與對苯二酚及其衍生物進行糖苷化反應合成了α-熊果苷。

背景技術

熊果苷，亦稱熊果素，是一種具有生物活性的天然產物，最初被應用于藥物中，發現其具有利尿、抗炎抗菌、鎮咳、平喘、祛痰等作用。此外，熊果苷是一種酪氨酸酶的競爭抑制劑，通過競爭多巴的結合位點阻斷多巴及多巴醌的合成，熊果苷能有效抑制黑色素形成過程中關鍵酶酪氨酸酶的活性，因而具有美白作用，目前已成為國際上流行的新型美白添加劑。熊果苷有兩種差向異構體，即α-熊果苷和β-熊果苷。研究表明，α-熊果苷抑制酪氨酸酶的強度和安全性大大優于β-熊果苷，這使得α-熊果苷成為更加理想的美白產品添加劑。不過，與生產工藝比較成熟的β-熊果苷相比，目前α-熊果苷的合成方法主要通過生物發酵合成，合成收率較低，生產成本高。而α-熊果苷化學合成方法的報道還相對較少，如早期報道的利用五-O-乙酰基-β-D-葡萄糖做糖基供體與對苯二酚在ZnCl₂催化、120℃-130℃條件下反應得到α-熊果苷，其產率僅為12%(見Yakugaku?Zasshi.1952,72,13-16.)；2006年報道了2,3,4,6-四-O-芐基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亞胺酯作為糖基給體與對苯二酚在Lewis酸催化下得到了α-熊果苷和β-熊果苷，其中α/β=5:1（見Carbohydrate?Research.2006,341,1945-1947.）。1,2-順式糖苷鍵結構的形成以及酚的弱親核性是α-熊果苷的合成過程中的兩大難題，而鄰位效應、溶劑效應、反應溫度、空間位阻同樣會影響反應的選擇性。現有制備α-熊果苷的化學合成方法得到的均為α-熊果苷和β-熊果苷的混合物，因此，開發一種新型的、高選擇性的純α-熊果苷的制備方法，在工業生產和方法學上都有重要意義。

發明內容

針對現有制備α-熊果苷方法的不足之處，本發明的目的在于提供一種制備α-熊果苷的方法，應用該方法可以實現在簡便、溫和的條件下獲得高選擇性的α-熊果苷產品。

本發明的上述目的是通過下述的技術方案加以實現的：

一種制備α-熊果苷的方法，包含下列步驟：

（1）將四丁基碘化銨、堿、對苯二酚或對苯二酚衍生物溶解于有機溶劑中，并加入分子篩；

（2）在惰性氣體氣氛下，將2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-α-D-葡萄糖溶液加入到上述反應液中；

（3）將上述反應液保持在一定溫度下攪拌至原料反應完全；

（4）將上述反應液過濾、水洗并濃縮后重新用溶劑溶解，加入酸、堿或氫化脫去保護基；

（5）將上述反應液pH值調至中性后濃縮，加入低極性有機溶劑沉淀析出產品，過濾收集粗品；

（6）將得到的粗品溶解在溶劑中，重結晶、過濾、洗滌并干燥后得到α-熊果苷產品。

所述的制備α-熊果苷的方法，步驟（1）中的有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙腈、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺。

所述的制備α-熊果苷的方法，步驟（1）的對苯二酚衍生物為對4-芐氧基苯酚、4-甲酰氧基苯酚、4-乙酰氧基苯酚、4-丙酰氧基苯酚、4-異丙酰氧基苯酚、4-丁酰氧基苯酚、4-異丁酰氧基苯酚、4-特戊酰氧基苯酚、4-苯甲酰氧基苯酚、4-三甲基硅氧基苯酚、4-三乙基硅氧基苯酚、4-三異丙基硅氧基苯酚、4-叔丁基二甲基硅氧基苯酚、4-叔丁基二苯基硅氧基苯酚。

所述的制備α-熊果苷的方法，步驟（1）的堿為三甲胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、N,N-四甲基乙二胺、N-甲基嗎啡啉、N-乙基嗎啡啉、咪唑、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6-二乙基吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、2,4,6-三叔丁基吡啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶、喹啉、異喹啉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉、氧化鈣。

所述的制備α-熊果苷的方法，步驟（2）的2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-α-D-葡萄糖與四正丁基碘化銨比例為1:（0-10）；2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-α-D-葡萄糖與堿的比例為1:（0.2-8）；2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-α-D-葡萄糖與對苯二酚或其衍生物的比例為1:（0.2-8）。