[發明專利]生物堿類化合物在制抗腸道病毒及乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物中的應用

有效

• 申請號: 201410021315.4
• 申請日: 2014-01-16
• 公開（公告）號: CN103948592A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發明（設計）人: 王俊鋒;劉永宏;周雪峰;廖升榮;楊獻文;楊斌;林秀萍;劉娟
• 申請（專利權）人: 中國科學院南海海洋研究所
• 主分類號: A61K31/4418
• 分類號: A61K31/4418;A61K31/4427;A61P25/28;A61P31/14
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司 44001
• 代理人: 劉明星

技術領域：

本發明屬于海洋天然產物領域，具體涉及生物堿類化合物在制抗腸道病毒及乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物中的應用。?

背景技術：

手足口病(hand,foot?and?mouth?disease,HFMD)是由腸道病毒感染引起的常見的傳染病，見于全球各地，此病多發生于5歲以內兒童，能引起手掌、腳掌、口腔黏膜處發生皰疹，起病時多有發熱，伴有咽部疼痛。一般預后良好，少數病例可累及中樞神經系統，引發心肌炎、無菌性腦膜炎、神經源性肺水腫等嚴重并發癥甚至死亡。此病傳染性很強，主要通過糞-口途徑以及呼吸道飛沫傳播，或經接觸患者皮膚、黏膜的皰疹液而感染。全球自20世紀70年代發現腸道病毒(EV71)起，先后有3次大范圍的由EV71感染所致的HFMD大流行，特別是1998年臺灣地區的大流行，共監測到129106例病例，重癥405例，死亡78例。?

同時，老年性癡呆病是一種神經退化性的疾病，嚴重危害老年人的健康和生活質量，患病后會使病人逐漸喪失學習和記憶能力，產生嚴重的生活自理障礙并導致死亡。阿爾茨海默病或稱老年性癡呆病(Alzheimer’s?Disease,AD)是老年性癡呆病的一種主要類型，約有50%屬于該類型。AD的發病機理復雜，其病因之一是與乙酰膽堿(Ach)、興奮性氨基酸等多種神經遞質紊亂有關，其中膽堿能系統功能缺陷尤為突出。大量的研究結果表明，通過增強膽堿能系統功能，提高患者腦神經組織中的乙酰膽堿的含量，從而達到改善AD患者的臨床癥狀。乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEI)被認為是至今治療老年癡呆最有效的藥物。?

天然產物及其活性衍生物在藥物開發過程中仍然具有不可替代的作用。海洋真菌能產生?多種多樣具有不同生理活性的代謝產物，如抗腫瘤、抗病毒、抗細菌、抗真菌、抗蟲、酶抑制劑等生物活性。從海洋真菌中尋找活性化合物已經成為天然藥物研發的一個熱點。?

發明內容：

本發明的第一個目的是提供生物堿類化合物在制抗腸道病毒或乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物中的應用。?

所述的生物堿類化合物，其結構如式（Ⅰ）：?

式（Ⅰ）中，化合物1：R=X；化合物2：R=Y；化合物3：R=Z。?

通過對式（Ⅰ）中的化合物1，化合物2和化合物3的抗病毒活性評價，發現化合物1對腸道病毒(EV71)具有很強的抑制作用(IC₅₀:0.86μM),與陽性藥Ribavirin活性相當(IC₅₀:0.60μM)，可以做為抗人腸道病毒(EV71)藥物的先導化合物。通過對化合物1，化合物2和化合物3的抗乙酰膽堿酯酶活性評價，發現化合物1，化合物2和化合物3對乙酰膽堿酯酶都具有抑制作用(IC₅₀均<60μM)，尤其是化合物2對乙酰膽堿酯酶具有很強的抑制作用(IC₅₀:0.81μM),與陽性藥Tacrine活性相當(IC₅₀:0.48μM)，可以做為乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物的先導化合物。?

因此，本發明的第一個目的是提供如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2或化合物3，或它們的鹽在制備乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物中的應用。?

本發明的第二個目的是提供一種乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物，其特征在于，包含有效量的作為活性成份的如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2或化合物3，或它們的鹽，和藥學上可以接受的載體。?

本發明的第三個目的是提供如式（Ⅰ）所示的化合物1或其鹽在制備抗人腸道病毒(EV71)藥物中的應用。?

本發明的第四個目的是提供一種抗人腸道病毒藥物，其特征在于，包含有效量的作為活性成分的如式（Ⅰ）所示的化合物1或其鹽。?

本發明的如式（Ⅰ）所示的化合物1、化合物2和化合物3具有抗乙酰膽堿酯酶活性，化合物1還具有抗人腸道病毒(EV71)活性，可用于開發抗病毒藥物和乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物，因此本發明為開發新的抗病毒藥物和乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物提供了備選化合物，對開發中國海洋藥物資源具有重要的意義。?

本發明的節菱孢Arthrinium?sp.ZSDS1-F3于2013年12月20日保藏于中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心（CGMCC），地址：北京市朝陽區北辰西路1號院，中科院微生物研究所，郵編：100101，保藏號為：CGMCC?No.8652。?

附圖說明：

圖1：化合物1主要HMBC和NOESY信息；?