[發(fā)明專利]一種氨溴索堿的分離精制工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410021230.6
• 申請日: 2014-01-17
• 公開（公告）號: CN103739502A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉正文;魯承勇;陳川
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江浙邦制藥有限公司
• 主分類號: C07C215/44
• 分類號: C07C215/44;C07C213/10
• 代理公司: 杭州天勤知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體的涉及一種鹽酸氨溴索中間體—氨溴索堿的分離精制技術(shù)。

背景技術(shù)

氨溴索堿，又名氨溴索，化學(xué)名稱為2-氨基-3，5-二溴-N-(4-羥基環(huán)己基)芐胺，結(jié)構(gòu)式為：

氨溴索堿是鹽酸氨溴索的重要中間體，目前行業(yè)內(nèi)相關(guān)企業(yè)在制備鹽酸氨溴索時，沒有對氨溴索堿單獨(dú)進(jìn)行精制，而是通過成鹽得到鹽酸氨溴索粗品后，再進(jìn)行精制。看似節(jié)約了一步精制過程，實(shí)則將氨溴索堿中的酸溶性雜質(zhì)（包括未反應(yīng)完的反式-4-氨基環(huán)己醇、2-氨基-3，5-二溴苯甲醛等）帶入了粗品中，增加了后期精制的難度，不利于得到穩(wěn)定、高品質(zhì)的最終產(chǎn)品。

《科技創(chuàng)新導(dǎo)報(bào)》刊載了一篇袁春虎的名為“鹽酸氨溴索的工藝革新”的文章，作者在制備氨溴索堿反應(yīng)完全后，加入水，再加入二氯甲烷進(jìn)行萃取，干燥，脫除溶劑后加入丙酮成鹽得到鹽酸氨溴索粗品（鹽酸氨溴索工藝革新，袁春虎，科技創(chuàng)新導(dǎo)報(bào)，第2011年16期，130-131頁）。該工藝將反應(yīng)體系中的甲醇直接萃取并入了二氯甲烷中，二者沸點(diǎn)接近，增加了后期精餾分離的難度，不利于溶劑的回收套用。

《中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)》刊載了一篇余茜等的名為“鹽酸氨溴索的合成”的文章，該文獻(xiàn)在制備氨溴索堿反應(yīng)完全后，采用的處理方法是減壓蒸出無水甲醇，加入二氯甲烷/氫氧化鈉水溶液進(jìn)行萃取，干燥，蒸出二氯甲烷后加入丙酮溶解，濃鹽酸成鹽得到鹽酸氨溴索粗品（鹽酸氨溴索的合成，余茜、李樹軍、黃漢忠、王平保、閆少杰，中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2012年第29卷第3期230-232頁）。該工藝直接成鹽得到鹽酸氨溴索粗品，沒有氨溴索堿的分離精制操作，導(dǎo)致成鹽時得到的粗品顏色較深，增加了精制的難度。

公開號為CN102557967A的專利文獻(xiàn)公開了一種鹽酸氨溴索的制備方法，該專利文獻(xiàn)以1，3-環(huán)己二烯為原料，在制備氨溴索堿反應(yīng)完全后，采用的處理方法是先加水，回收溶劑，再加水/乙酸乙酯進(jìn)行萃取，干燥，蒸出溶劑得到氨溴索堿的粗品，再用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶。該工藝在萃取時會將反應(yīng)殘留的反式醇和席夫堿一起萃取出來，得到的氨溴索堿含量較低。

公開號為CN103012167A的專利文獻(xiàn)公開了一種鹽酸氨溴索的制備方法，該專利文獻(xiàn)2-氨基-3，5-二溴苯甲醛為起始原料，通過“一鍋法”制備鹽酸氨溴索。在制備氨溴索堿反應(yīng)完全后，直接用鹽酸溶液調(diào)pH成鹽得到鹽酸氨溴索粗品，粗品經(jīng)重結(jié)晶后得到成品。該工藝沒有將氨溴索堿分離出來，直接通過成鹽得到鹽酸氨溴索粗品，該粗品會包裹部分析出的無機(jī)鹽（主要包括偏硼酸和氯化鈉），增加后期精制的難度。

如上所述，現(xiàn)有的氨溴索堿制備工藝主要是通過萃取完成，無論是加水直接萃取還是蒸除溶劑后加水萃取，得到的氨溴索堿質(zhì)量都較差，即使專利文獻(xiàn)CN102557967A在制備氨溴索堿反應(yīng)完全后，采用的處理方法是先加水，其目的也是利用水去淬滅反應(yīng)中殘留的硼氫化鈉，而不是用水去析晶，所以最后得到的產(chǎn)物的純度依然不高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種氨溴索堿的分離精制工藝，該工藝采用水作為結(jié)晶精制溶劑，得到的氨溴索堿的純度較高，可以不用重結(jié)晶即可得到高純度、高含量的鹽酸氨溴索產(chǎn)品。

本發(fā)明充分利用氨溴索堿在水中溶解度差的原理，通過向反應(yīng)體系中逐漸加入水，降低反應(yīng)體系對氨溴索堿的溶解性，使產(chǎn)品從體系中緩慢析出，是一個結(jié)晶精制的過程。通過該結(jié)晶過程，體系中的有機(jī)溶劑會溶解掉大部分的有機(jī)雜質(zhì)，體系中的水會溶解掉硼氫化鈉遇水生成的偏硼酸鈉，經(jīng)過過濾，幾乎所有的雜質(zhì)都進(jìn)入了濾液中，得到的是純度和色澤很好的氨溴索堿粗品，粗品通過精制可以得到99.0%以上的氨溴索堿精品。利用該工藝得到的氨溴索堿制備鹽酸氨溴索，可以不用重結(jié)晶即可得到高純度、高含量的鹽酸氨溴索產(chǎn)品。

本發(fā)明提供的具體技術(shù)方案為：

一種氨溴索堿的分離精制工藝，包括：

（1）向氨溴索堿的反應(yīng)液中加入水，進(jìn)行一次析晶，過濾，得到氨溴索堿的粗品；

（2）將氨溴索堿的粗品加入到親水性溶劑中溶解完全，活性炭脫色，過濾得到氨溴索堿的粗品濾液；

（3）向氨溴索堿的粗品濾液中加入水，進(jìn)行二次析晶，過濾，干燥得氨溴索堿精品。