[發明專利]一種粘附斑激酶抑制劑多肽及其應用

無效

• 申請號: 201410020874.3
• 申請日: 2014-01-17
• 公開（公告）號: CN103923184A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 邢將軍;許劉華;彭立軍;任世闊;華俊國;曹銘;劉加根;劉明明;汪士金;施新華;劉偉峰;嚴明
• 申請（專利權）人: 南通誠信氨基酸有限公司
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;A61K38/10;A61P35/02
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 李紀昌

技術領域

本發明涉及粘附斑激酶抑制劑多肽3及其應用，具體涉及具有抑制粘附斑激酶活性、治療急性淋巴細胞性白血病的多肽。?

背景技術

急性淋巴細胞性白血病（ALL）是一種進行性惡性疾病，其特征為大量的類似于淋巴母細胞的未成熟白細胞。這些細胞可在血液、骨髓、淋巴結、脾臟和其它器官中發現。急性淋巴細胞性白血病占兒童急性白血病的80%，發病率高峰在3歲至7歲之間。ALL也可發生于成年人，占所有成年人白血病的20%。近年來隨著醫學研究的深入，對急性淋巴細胞性白血病的認識和治療取得了很大進展。其中，粘附斑激酶在急性淋巴細胞性白血病中扮演著重要角色。?

粘附斑激酶(?focal?adhesion?kinase，?FAK?)是一種胞質非受體蛋白酪氨酸激酶，?是粘附斑復合物家族(?focal?adhesion?complex?family)?的一員。具有酪氨酸激酶活性，?在受到原癌基因產物和胞外基質-整合素的刺激后發生磷酸化。此外，?小神經肽、內皮素和血管升壓素等都能使其磷酸化FAK參與了多條細胞信號通路，?它是胞內外信號轉導的中樞。它可以整合來自胞外的營養、壓力、細胞粘著等方面的信號，?調節下游分子的活性，?控制細胞的代謝、增殖，?甚至是細胞的命運。近年的研究表明FAK?可以調控細胞的生長、錨定、遷移、惡變和凋亡等過程，?與腫瘤的發生密切相關。?

????目前發現有FAK?表達或者活性增強的腫瘤有結腸癌、乳腺癌、胸腺癌、胃癌以及膠質母細胞瘤和黑色素瘤等。用FAK?特異性抑制劑處理體外培養的腫瘤細胞，?可以抑制細胞的增殖、生長、擴散和遷移。磷酸化的FAK?與Src形成復合體，?可以激活或抑制多條下游通路，?包括PI3K?/Akt、RIP、p53?和RAS-Erk等，?起始腫瘤發生或誘導細胞凋亡。Wu等用shRNA?技術處理神經母細胞瘤細胞發現，FAK?可以抑制整合素A5B1誘導的細胞遷移，?并且FAK還可以通過其激酶結構域活化Src。當小鼠乳腺缺失了FAK后，?不影響乳腺上皮細胞的正常發育，?但卻能抑制由PyMT?激發的乳腺癌的發生;?敲出體外培養的人乳腺癌細胞的FAK，?可以阻止癌細胞的生長、誘導細胞衰老(cell?senescent)?。用ATP?競爭性FAK和PYK2?抑制劑，?如PF-562，?271、PF-573，?228?等，?處理體外培養的腫瘤細胞，?可以抑制細胞遷移。一期臨床試驗結果表明，?FAK?抑制劑對多種腫瘤有明顯的治療作用。FAK?是腫瘤發生、增殖、遷移等過程的關鍵蛋白，?研究新的特異性FAK?抑制劑將是癌癥研究和治療的途徑之一。但目前未見有FAK抑制劑治療急性淋巴細胞性白血病。?

因此，需要設計特異性強的粘附斑激酶抑制劑用于治療急性淋巴細胞白血病。粘附斑激酶抑制劑包括大分子和小分子。?大分子抑制劑的制備和使用限制了它們的發展，例如重組人粘附斑激酶抑制因子的體內半衰期短。很多成功的小分子抑制劑，可以在納摩爾水平上抑制粘附斑激酶的活力，但小分子抑制劑缺乏特異性，如果在慢性疾病中長期使用缺乏特異性的粘附斑激酶抑制劑可產生較大副作用。?因而，從粘附斑激酶抑制劑的應用角度來看，以急性淋巴細胞白血病作為研究對象是正確的選擇。在急性反應期，機體能夠耐受短期的、粘附斑激酶廣譜抑制劑對正常生理功能的抑制，同時使關鍵組織器官的生理結構免受破壞，增加了生存幾率。?

本專利中的粘附斑激酶抑制劑多肽3已證明在急性淋巴細胞白血病中有效，具有在其他腫瘤模型中開發的前景。?

發明內容

發明目的

????本發明提供全新的序列，該序列粘附斑激酶抑制劑，對急性淋巴細胞白血病具有很好的療效。

技術方案

????粘附斑激酶抑制劑多肽3，其特征在于其序列為FRLCSHLRSEECVHW。

粘附斑激酶抑制劑多肽3在治療急性淋巴細胞白血病藥物中的應用。?

有益效果

利用固相合成法化學合成粘附斑激酶抑制劑多肽3，該多肽具有全新的序列，該多肽可體外抑制粘附斑激酶，治療急性淋巴細胞白血病。在內毒素休克模型實驗中成功的增加了小鼠的生存率。我們發現的多肽抑制劑可以同時抑制粘附斑激酶活力，并在體內試驗中提高荷瘤小鼠生存率，具有潛在的新藥開發價值。

具體實施方式

實施例1?

粘附斑激酶抑制劑多肽3對體外粘附斑激酶活性的作用。