[發明專利]一種氨基葡萄糖單體的制備方法

有效

• 申請號: 201410019953.2
• 申請日: 2014-01-16
• 公開（公告）號: CN103709208A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 徐開俊;郭守河;阮攀;徐開泉
• 申請（專利權）人: 江蘇九壽堂生物制品有限公司;中國藥科大學
• 主分類號: C07H5/06
• 分類號: C07H5/06;C07H1/00
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明涉及化學領域，具體涉及一種氨基葡萄糖單體的制備方法。

背景技術

氨基葡萄糖，英文名Glucosamine，化學名：2-氨基-2-脫氧-D(+)-吡喃葡萄糖。(3R,4R,5S,6R)-3-Amino-6-(hydroxymethyl)oxane-2,4,5-triol。

化學結構式：

分子式為C₆H₁₃O₅N，CAS?No.3416-24-8，摩爾質量179.17g/mol。氨基葡萄糖的衍生物N-乙酰氨基葡萄糖是甲殼素的單體，甲殼素廣泛存在于節肢動物外殼以及真菌的細胞壁之中。另一種衍生物N-乙酰基胞壁酸是組成細菌細胞壁的主要成分。氨基葡萄糖是自然界含量最豐富的單糖之一，工業上通常采用甲殼素經鹽酸水解制取，也可以利用發酵法生產N-乙酰氨基葡萄糖再經鹽酸水解純化制取氨基葡萄糖。

氨基糖單體在空氣中穩定性差，一般制成鹽酸鹽保存和使用，其硫酸鹽穩定性也不好，一般和NaCl或KCl制成復鹽使用。氨基糖單體作為重要的中間體，在合成其鹽類和各種衍生物時具有重要地位，實際使用中大多數通過鹽酸氨基葡萄糖脫鹽酸來制備，例如，李晶玉等人2006年發表在《合成化學》（Vol.14，No.5）上的“新型D-氨基葡萄糖席夫堿的合成”，是將鹽酸氨基葡萄糖溶于甲醇中，用NaOH或NaOCH₃脫酸，濾去NaCl，這時氨基葡萄糖溶于甲醇中可直接進行化學反應。中國專利申請CN101899071A，在甲醇或甲醇與水的混合溶劑中，將甲醇鈉、氫氧化鈉等堿或有機胺脫酸劑與鹽酸氨基葡萄糖反應，氨基葡萄糖單體將溶解在甲醇或甲醇與水的混合溶劑中，甲醇鈉、氫氧化鈉等和氯離子生成氯化鈉不溶于溶劑，固液分離去除固相后，再向溶液中加入氨基葡萄糖的不良溶劑，使氨基葡萄糖單體以固體形式析出。

現有技術的上述方法中，一個明顯的缺點就是氯化鈉或有機胺鹽酸鹽在甲醇或甲醇/水溶劑中有一定的溶解度，當向含有氨基葡萄糖單體的溶液中加入有機溶劑析出氨基葡萄糖單體時，這些物質也同時析出，因此往往得到的是混合物，很難獲得高純度的氨基葡萄糖單體，具體的表現就是產品中氯離子的含量偏高，很多時候不能滿足藥物合成反應或藥品保健品對產品質量的要求。同時上述方法中，用有機溶劑強制析出的氨基葡萄糖單體一般不具有特定的晶格結構，往往以無定形固體析出，這嚴重影響了產品的穩定性，使產品難于保存，一般是臨用時制備，這大大限制了其使用范圍。同時上述專利方法中，溶劑量大，操作復雜，有些實例中還涉及毒性試劑。

發明內容

本發明公開了一種氨基葡萄糖單體的制備方法，本發明中使用無水甲醇或無水乙醇等作反應溶劑，用二乙胺作脫酸劑，進行固液交換反應，純氨基葡萄糖單體保持固態形式，濾去反應溶劑，獲得高純度的氨基葡萄糖單體，具體表現為得到的產品氯離子含量低，用硝酸銀滴定法（Volhard法）測定產品中氯離子含量，結果小于0.1%，說明基本不含氯化鈉和有機胺鹽酸鹽，產品純度高。同時本發明中的產品都具有特定的晶格結構，XRD測定結果表明本發明的產品的結晶度很高。

在本發明的研究中，發明人對多種反應溶劑和多種脫酸劑進行了試驗，發現其結果都不如本發明的技術方案。

試驗例1

稱取鹽酸氨基葡萄糖20g（0.093mol），加入250ml燒杯中，加入甲醇100ml，磁力攪拌加入有機胺14ml，室溫下1h，抽濾后，用50ml甲醇洗滌固體，抽濾后，40℃～60℃，0.01MPa減壓干燥。不同有機胺得到氨基葡萄糖收率以及產品中氯離子含量列在表1中。

表1.甲醇溶劑中不同脫酸劑交換反應結果

以甲醇為溶劑，用乙二胺基本沒有脫酸作用，三乙胺作為脫酸劑交換反應10小時后交換率只有3.4%，說明脫鹽酸效果比二乙胺差得多。

試驗例2

稱取鹽酸氨基葡萄糖20g（0.093mol），加入250ml燒杯中，加入丙酮100ml，磁力攪拌加入有機胺14ml，室溫下2h，抽濾后，固體用50ml丙酮洗滌，抽濾后，40℃～60℃，0.01MPa減壓干燥得產品。不同有機胺得到氨基葡萄糖產量，以及產品中氯離子含量列在表2中。

表2.丙酮溶劑中不同脫酸劑交換反應結果

用丙酮作為溶劑得到的固體中氯離子含量變化很小，乙二胺反應體系物質呈粘稠狀，無法抽濾，干燥后呈臘狀。說明丙酮不能作為該交換反應的溶劑。

試驗例3