[發明專利]木霉菌素C8不飽和酸酯衍生物及其用途

有效

• 申請號: 201410018923.X
• 申請日: 2014-01-15
• 公開（公告）號: CN103755718A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 程敬麗;姚停停;黎小亮;趙金浩;章初龍;林福呈
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D493/10
• 分類號: C07D493/10;A01N43/90;A01P3/00
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司 33212
• 代理人: 金祺

技術領域

本發明屬于新農藥創制中的殺菌劑創制領域，具體涉及一系列對植物病原真菌具有抑菌活性的木霉菌素C8不飽和酸酯衍生物。

背景技術

自21世紀以來，殺菌劑的發展迅速，殺蟲劑所占比例已逐漸被殺菌劑追上，特別是嘧菌酯，已經成為殺菌劑品種的代表，銷售額成倍增長。當前，以天然產物為母體的、廣譜高效、作用機理獨特的殺菌劑已成為國際上近期開發的重點。

內生真菌及其天然產物在現代生物藥物開發中具有重要的應用潛力，單端孢霉烯類化合物是一類著名的真菌毒素，為鐮刀菌屬(Fusarium)、單端孢霉屬(Trichothecene)、木霉屬(Trichoderma)、漆斑霉屬(Myrothecium)等真菌的代謝產物，這些化合物都有一個相似的倍半萜骨架，分子中通常含有一個穩定的環氧和烯雙鍵結構。單端孢霉烯類化合物具有抑制或殺死真菌（包括許多植物病原菌）以及抑制植物生長等值得關注的功能。如Trichodermin（式III化合物）可抑制Aspergillus?flavus、A.niger、Cladosporium?cucumerium、Rhizoctonia?solani、R.bataticola、Candida?albicans以及Rhizopus?stolonifer等多種植物病原菌菌絲生長，trichodermin對煙草、豆類植物、麥類等的胚芽鞘生長具明顯抑制作用，并可以從根部吸收，導致上述植株死亡。

Trichodermol（式II化合物）是結構最為簡單的單端孢霉烯類化合物，在檢索大量國內外文獻并通過項目組對部分單端孢霉烯類活性物質的初步研究后發現，以Trichodermol為基本骨架的化合物不但具有高效的抑制真菌和抑制植物生長的活性，而且其毒性低，對哺乳動物較為安全，具有巨大的開發潛力。

木霉菌素（Trichodermin,式Ⅲ化合物）是浙江大學農學院生物技術研究所從一種新發現的內生真菌―紫杉木霉的次生代謝產物中分離的一種化合物，研究發現該化合物對重要植物病原真菌立枯絲核菌和灰葡萄孢菌有很強的抑制作用，對水稻稻瘟病及紋枯病也有良好的抑制作用。經室內生物測定、溫室田間藥效試驗及急性試驗，表明木霉菌素在植物病害生物防治中具有良好的發展前景。

在已經授權的中國發明專利ZL200810162582.8木霉菌素衍生物及其用途中，提到木霉菌素發酵來源的菌株和制備方法。在章初龍、林福呈等在2007年首次報道了產生木霉菌素的一種新型的從內生真菌南方紅豆杉中分離到的新內生真菌紫杉木霉Trichoderma?taxi菌株ZJUF0986，其代謝產物就是木霉菌素（Trichodermin,式Ⅲ化合物）。（Chu-long?Zhang,Shu-peng?Liu,Fu-cheng?Lin,Christian?P.Kubicek&Irina?S.Druzhinina，Trichoderma?taxi?sp.nov.,an?endophytic?fungus?from?ChineseyewTaxusmairei.FEMS?Microbiol?Lett270(2007)90–96.）陳邵媛、章初龍、林福呈等在2008年首次報道了木霉菌素的晶體結構（Shao-Yuan?Chen,a*Chu-Long?Zhang,a?Yu-Zhe?Chenb?and?Fu-Cheng?Lin.Trichodermin(4b-acetoxy-12,13-epoxytrichothec-9-ene.Acta?Crystallographica?Section?E2008，E64,o702)。

本課題組在此基礎上，結合切實可行的化學合成方法，展開trichodermin系列衍生物的化學合成及其抑菌和抑制植物生長的構效關系研究，從而為創制以trichodermin為母體的新型農藥產品奠定基礎。

正是由于木霉素作為農用抗菌素具有高效性和廣譜性的特點，且在許多木霉菌發酵產物中能分離到，所以如果研究進一步深入，如進行原始菌株改造、發酵工藝、構效關系、衍生化，結合田間效果及其安全性等，一旦獲得性價比較高的木霉素衍生物，則極具產業化前景。

發明人所在課題組前期對木霉菌素C4位進行各種酯的衍生化，發現不同酯基對化合物的抑菌率明顯不同。具體的是，芳香酯基比直鏈烷基酯活性高，不飽和酯基比飽和酯基活性高，在專利CN101429203A中有詳述。