[發明專利]取代咪唑-1-乙烯類化合物及其用途

有效

• 申請號: 201410018107.9
• 申請日: 2014-01-15
• 公開（公告）號: CN103724271A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發明（設計）人: 項明潔;李劍;劉錦燕;劉春麗;史冊;魏冰
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院盧灣分院;華東理工大學
• 主分類號: C07D233/60
• 分類號: C07D233/60;C07D233/68;C07D401/06;C07D405/06;A61K31/4164;A61K31/4178;A61K31/4439;A61P31/10;A01N43/50;A01P3/00;A01P1/00;A23K1/17
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司 31253
• 代理人: 馮子玲

技術領域

本發明涉及藥物化學和藥物治療學領域，更具體涉及取代咪唑-1-乙烯類化合物及其制備方法和用途。

背景技術

按照病原真菌的致病力可將其分為常規致病性真菌和條件致病性真菌。常規致病性真菌本身就具有致病性，而條件致病性真菌通常致病性較低，一般不具有感染正常人的能力，只有當正常人大量接觸后或某種外界因素導致人體免疫功能下降后，才能感染人體。近十年來，抗真菌藥物的研發重點從常規致病性真菌逐步轉向條件致病性真菌，真菌感染尤其是深部真菌感染（如侵入性白色念珠菌病）病例大幅上升，已成為一種威脅人類健康的嚴重疾病。造成這一現狀的主要原因在于各種條件致病菌引起的感染幾率上升，已引起醫藥學界的高度重視。條件致病菌感染幾率上升的原因有：(1)廣譜抗菌素的濫用；(2)免疫缺陷臨床患者的急速增加(如艾滋病患者逐年增加)；(3)導管插管技術的普遍應用造成真菌感染深部器官的幾率增加；(4)骨髓、器官移植和腫瘤放化療。

具臨床統計數據表明，當前比較常見的條件致病性真菌主要有：白色念珠菌(又稱白假絲酵母菌，Candida?albicans)、克柔念珠菌(克柔假絲酵母，Candida?kruseii)、熱帶念珠菌(熱帶假絲酵母，Candida?tropical)、光滑念珠菌(光滑假絲酵母，Candida?glabrata)、近平滑念珠菌(近平滑假絲酵母，Candida?parapsilosis)。其中白色念珠菌致病性最強，也最常見，約占深部真菌感染的70-90%。另一方面，一些新型致病真菌（如毛霉菌屬、鐮孢菌屬、結合菌屬和足放線病菌屬等）不斷出現。同時，現有抗真菌藥物對臨床真菌的有效性也在逐步減弱(產生耐藥性)。因此，尋找結構新穎的廣譜、高效、低毒的抗真菌藥物，尤其是對深部真菌感染有效的藥物成為研究熱點。為了實現這個目標可以從兩方面著手：(1)發現有別于現有抗真菌藥物結構的新型抗真菌活性化合物；(2)開發出具有全新作用機制或作用于新靶點的抗真菌活性化合物。

當前臨床上治療深部真菌感染的藥物大致分為四類：(1)三唑類，如氟康唑和伊曲康唑；(2)多烯類，如兩性霉素B；(3)脂肽類，如米卡芬凈和卡泊芬凈；(4)抗代謝類，如5-氟胞嘧啶(常與其它抗真菌藥物聯用)。盡管這四類抗真菌藥物較好地滿足了臨床抗真菌治療的需求，但依然存在一定的應用局限性。比如：三唑類藥物通常會對人體重要的細胞色素P450酶系(主要的藥物代謝酶)有一定的抑制作用，這將引起明顯干擾別的藥物正常代謝，而且三唑類藥物對臨床上出現的耐藥菌株無效；多烯類藥物具有較強的腎毒性，尤其當與氨基糖苷類和環孢霉素這些具有潛在腎毒性的藥物聯用時，會加大其腎毒性；脂肽類藥物結構復雜，通常采用半合成方法制備(聯合發酵方法)，導致其價格昂貴，而且一般不能口服；抗代謝類藥物抗菌譜相對較窄，并且也存在耐藥性問題。所以，現有的臨床抗真菌治療藥物對于深部真菌感染是遠遠不夠的。

綜上所述，研究開發結構新穎、廣譜、高效的抗真菌藥物具有重要的現實意義和科學價值。

發明內容

本發明的目的在于提供一種取代咪唑-1-乙烯類化合物及其制備方法和用途，以克服現有技術中所存在的不足。本發明所涉及的取代咪唑-1-乙烯類化合物具有全新的取代咪唑-1-乙烯類結構，并選取8種臨床常見條件致病性真菌菌株(包括白假絲酵母(敏感)、白假絲酵母(中介)、白假絲酵母(耐藥)、克柔假絲酵母(敏感)、熱帶假絲酵母(敏感)、光滑假絲酵母(敏感)和近平滑假絲酵母(敏感))，進行抗真菌活性測試。基于藥敏活性結果，發現大部分化合物對其中數種真菌有較強的抑菌作用，有部分化合物對8種真菌都有較好的抑制活性，為今后進一步設計開發新型廣譜抗真菌藥物提供了結構依據。

本發明的一個目的是，提供一種取代咪唑-1-乙烯類化合物，其為式I所示化合物，或其藥學上可接受的鹽：

式I中，R₁為或R₂為或R₃和R₄分別獨立的為氫、或鹵素、或C₁-C₆直鏈或支鏈烷基；R₅為鹵素、或C₁～C₃的直鏈或支鏈烷氧基、或硝基，n為0-4的之間整數；Ar為5～6元(雜)芳環基或取代六元芳環基；其中的(雜)芳環基為雜芳環基或芳環基；