[發明專利]一種制備奈韋拉平及其中間體的方法

在審

• 申請號: 201410016954.1
• 申請日: 2014-01-15
• 公開（公告）號: CN104774204A
• 公開（公告）日: 2015-07-15
• 發明（設計）人: 趙志全;翟來生;王秀娟;薛飛
• 申請（專利權）人: 魯南貝特制藥有限公司
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14;C07D213/82
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種奈韋拉平中間體化合物（Ⅲ）N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-2-（環丙基氨基）-3-吡啶羰酰胺的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：將化合物（Ⅱ）2-氯-N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶酰胺，在有機溶劑存在下，以及堿存在下，經KI催化，與環丙胺回流反應得到化合物（Ⅲ）N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-2-（環丙基氨基）-3-吡啶羰酰胺；化合物（Ⅰ）奈韋拉平及其兩個中間體的結構式如下：

2.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑選自甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇甲醚、二乙二醇二甲醚和乙腈。

3.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈣和氧化鈣，化合物（Ⅱ）：堿：環丙胺=1.00：0.32：0.64。

4.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，所述的碘化鉀KI還可以是溴化鉀、碘化鈉或溴化鈉；以摩爾數計，催化劑的用量為化合物（Ⅱ）的50%-150%。

5.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，回流反應溫度為60-120℃，回流反應時間為6-24小時。

6.一種奈韋拉平的制備方法，其特征在于，該方法具體步驟為：

a.以2-氯煙酸為起始原料，與氯化亞砜反應形成2-氯煙酰氯；

b.2-氯煙酰氯與2-氯-4-甲基-3-吡啶胺反應，產生化合物（Ⅱ）2-氯-N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶酰胺；

c.化合物（Ⅱ）2-氯-N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶酰胺，在KI催化劑的作用下，與環丙胺回流反應得到化合物（Ⅲ）N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-2-（環丙基氨基）-3-吡啶羰酰胺；

d.化合物（Ⅲ）在有機溶劑中，經60%氫化鈉處理，通過分子內環合反應生成化合物（Ⅰ）奈韋拉平。

7.根據權利要求6所述制備方法，其特征在于，步驟d所述的有機溶劑選自：甲苯、乙腈、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺和二乙二醇二甲醚；步驟d所述的60%氫化鈉還可以是叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀。

8.根據權利要求6所述制備方法，其特征在于，步驟d包括如下步驟：在氮氣保護下，將60%NaH加入到二乙二醇二甲醚中，加熱至130℃，滴加上述減壓蒸餾后的剩余物，滴畢，繼續保溫攪拌反應1h，后蒸除反應溶劑，剩余物加入到水中，攪拌下加入環己烷，加入醋酸調節pH7-8，繼續攪拌1h后過濾，濾餅用乙醇淋洗兩次，干燥得到奈韋拉平粗品。

9.一種奈韋拉平的精制方法，其特征在于，具體包括如下步驟：在反應瓶中加入有機溶劑或純化水，將奈韋拉平粗品加入到反應瓶中，加熱使之溶解，溶解后加入藥用活性炭，繼續攪拌脫色，過濾，緩慢降溫析晶，過濾，干燥。

10.根據權利要求9所述精制方法，其特征在于，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、二乙二醇二甲醚和丙酮；以g：ml計，粗品：有機溶劑或純化水=1：1-50。