[發明專利]一種制備含乙二醇醚側基的碳酸酯單體的方法

有效

• 申請號: 201410016840.7
• 申請日: 2014-01-15
• 公開（公告）號: CN103772347A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: 馮磊;陳強
• 申請（專利權）人: 常州南京大學高新技術研究院
• 主分類號: C07D319/06
• 分類號: C07D319/06
• 代理公司: 常州佰業騰飛專利代理事務所(普通合伙) 32231
• 代理人: 金輝

技術領域

本發明涉及一種聚合物的制備方法，特別涉及一種功能性聚合物單體的制備新路線和新工藝。

背景技術

脂肪族聚碳酸酯是一類重要的生物可降解/吸收高分子。它具有良好的生物相容性和物理機械性能，而且種類很多，結構可調，聚合物具有廣泛的物理、化學和生物學性能，可以滿足不同的需要;另一方面，聚碳酸酯降解后生成二氧化碳和中性的二元醇，可避免在生物醫用領域中己被廣泛使用的聚乳酸PLA,聚乙醇酸PGA等在降解過程產生的羧酸類物質所引起的不良效應。生物可降解聚碳酸酯在可吸收手術縫合線、藥物控制釋放、體內植入材料、組織再生等方面得到了越來越廣泛的應用。

由于普通的聚碳酸酯如聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)和聚(2,2-二甲基三亞甲基碳酸酯)(PDTC)等的降解要比其它常用的生物可降解高分子如PLA,PGA等聚酯要慢得多，限制了聚碳酸酯在生物醫用領域上的進一步的應用。因此,含功能化側基的聚碳酸酯單體的合成與應用就成為人們研究聚碳酸酯的一個熱門領域。它通過開環聚合反應和后續反應可以將藥物或其他生物活性物質通過共價鍵結合起來，形成高分子藥物體系;通過共聚或其他改性，可以使得高分子具有更廣泛的物理、化學和生物學性能，如改善聚合物的親水性、生物相容性和生物降解等性能，以滿足不同的需要。特別是以化合物A為母體，可以引入不同的功能基團（J.Am.Chem.Soc.,2010,132,14724），得到帶有不同官能團的碳酸酯單體B。很多工作在我國專利中亦有體現，如含雙鍵或叁鍵（CN200610130883.3）、羧基（200510107434.2）等的碳酸酯體系。

但是，鑒于單體B中酯鍵的水解不穩定性，以短鏈聚乙二醇（PEG）為溫敏性側基的碳酸酯單體鮮有報道。只有日本學者Akashi以如下反應路線制備了溫敏性的碳酸酯單體（Macromolecules2012,45,2668）。

發明內容

本發明的目的是采用較簡便的路線和廉價的原料合成一種溫敏性碳酸酯單體。

實現本發明目的的技術方案是：一種制備含乙二醇醚側基的碳酸酯單體的方法，具體合成路線如下，其中n=1或2或3或4。

第一步，采用與Akashi相同的原料-三羥甲基乙烷，合成3-羥甲基-3-甲基氧雜環丁烷（2）:反應物碳酸二乙酯、三羥甲基乙烷、KOH催化劑，按其摩爾比1.1-1.2：1：0.001進行投料。在攪拌下加熱至115-120℃，回流反應1-2h，回收副產物乙醇后，蒸餾，收集205～210℃的餾分，即為產物3-羥甲基-3-甲基氧雜環丁烷（2）。產率50-70%。

第二步，環丁烷開環制備二醇前體：聚乙二醇甲醚加幾滴濃硫酸作為催化劑，升溫至120-150℃，逐步滴加3-羥甲基-3-甲基氧雜環丁烷（2），保持聚乙二醇甲醚/3-羥甲基-3-甲基氧雜環丁烷（2）/H₂SO₄的摩爾比為12-18/1/0.001。此后，保溫反應4-8h。冷卻后，回收過量的聚乙二醇甲醚，進一步減壓蒸餾即得到二醇前體化合物（3），產率50-70%。

第三步，二醇關環得到碳酸酯單體：二醇化合物(3)和吡啶，溶入10倍于化合物(3)質量的無水四氫呋喃中。將雙（三氯甲基）碳酸酯（即三光氣）溶解于其質量10倍的無水四氫呋喃中，并緩慢滴加到化合物(3)和吡啶的反應液中。化合物(3)/雙（三氯甲基）碳酸酯/吡啶投料摩爾比為1/0.33-0.35/0.5。反應溫度為60℃，反應時間10-12h。反應結束后，過濾鹽酸鹽，回收四氫呋喃，以二氯甲烷萃取有機物，過濾，旋干，進一步減壓蒸餾，即得到所需碳酸酯單體(4)，產率70-90%。

本發明具有積極的效果：（1）本發明反應路線只有三步，相比較現有技術的五步路線簡便易行，且所用原料廉價易得，適合單體的大批量制備；（2）精確設計了反應中的投料比例，確保了每步反應的高產率，并最大化節約原料。

附圖說明

為了使本發明的內容更容易被清楚地理解，下面根據具體實施例并結合附圖，對本發明作進一步詳細的說明，其中

圖1為本發明制備方法的合成路線圖。

圖2為實施例1的3-羥甲基-3-甲基氧雜環丁烷的核磁氫譜。

圖3為實施例1的二醇前體的核磁氫譜。

圖4為實施例1的碳酸酯單體的核磁氫譜。

具體實施方式

（實施例1）制備n=2的碳酸酯單體

一、合成路線中化合物（2）3-羥甲基-3-甲基氧雜環丁烷的制備