[發(fā)明專利]一種制備含乙二醇醚側(cè)基的碳酸酯單體的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410016840.7
• 申請(qǐng)日: 2014-01-15
• 公開（公告）號(hào): CN103772347A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馮磊;陳強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常州南京大學(xué)高新技術(shù)研究院
• 主分類號(hào): C07D319/06
• 分類號(hào): C07D319/06
• 代理公司: 常州佰業(yè)騰飛專利代理事務(wù)所(普通合伙) 32231
• 代理人: 金輝

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種聚合物的制備方法，特別涉及一種功能性聚合物單體的制備新路線和新工藝。

背景技術(shù)

脂肪族聚碳酸酯是一類重要的生物可降解/吸收高分子。它具有良好的生物相容性和物理機(jī)械性能，而且種類很多，結(jié)構(gòu)可調(diào)，聚合物具有廣泛的物理、化學(xué)和生物學(xué)性能，可以滿足不同的需要;另一方面，聚碳酸酯降解后生成二氧化碳和中性的二元醇，可避免在生物醫(yī)用領(lǐng)域中己被廣泛使用的聚乳酸PLA,聚乙醇酸PGA等在降解過(guò)程產(chǎn)生的羧酸類物質(zhì)所引起的不良效應(yīng)。生物可降解聚碳酸酯在可吸收手術(shù)縫合線、藥物控制釋放、體內(nèi)植入材料、組織再生等方面得到了越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。

由于普通的聚碳酸酯如聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)和聚(2,2-二甲基三亞甲基碳酸酯)(PDTC)等的降解要比其它常用的生物可降解高分子如PLA,PGA等聚酯要慢得多，限制了聚碳酸酯在生物醫(yī)用領(lǐng)域上的進(jìn)一步的應(yīng)用。因此,含功能化側(cè)基的聚碳酸酯單體的合成與應(yīng)用就成為人們研究聚碳酸酯的一個(gè)熱門領(lǐng)域。它通過(guò)開環(huán)聚合反應(yīng)和后續(xù)反應(yīng)可以將藥物或其他生物活性物質(zhì)通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合起來(lái)，形成高分子藥物體系;通過(guò)共聚或其他改性，可以使得高分子具有更廣泛的物理、化學(xué)和生物學(xué)性能，如改善聚合物的親水性、生物相容性和生物降解等性能，以滿足不同的需要。特別是以化合物A為母體，可以引入不同的功能基團(tuán)（J.Am.Chem.Soc.,2010,132,14724），得到帶有不同官能團(tuán)的碳酸酯單體B。很多工作在我國(guó)專利中亦有體現(xiàn)，如含雙鍵或叁鍵（CN200610130883.3）、羧基（200510107434.2）等的碳酸酯體系。

但是，鑒于單體B中酯鍵的水解不穩(wěn)定性，以短鏈聚乙二醇（PEG）為溫敏性側(cè)基的碳酸酯單體鮮有報(bào)道。只有日本學(xué)者Akashi以如下反應(yīng)路線制備了溫敏性的碳酸酯單體（Macromolecules2012,45,2668）。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是采用較簡(jiǎn)便的路線和廉價(jià)的原料合成一種溫敏性碳酸酯單體。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案是：一種制備含乙二醇醚側(cè)基的碳酸酯單體的方法，具體合成路線如下，其中n=1或2或3或4。

第一步，采用與Akashi相同的原料-三羥甲基乙烷，合成3-羥甲基-3-甲基氧雜環(huán)丁烷（2）:反應(yīng)物碳酸二乙酯、三羥甲基乙烷、KOH催化劑，按其摩爾比1.1-1.2：1：0.001進(jìn)行投料。在攪拌下加熱至115-120℃，回流反應(yīng)1-2h，回收副產(chǎn)物乙醇后，蒸餾，收集205～210℃的餾分，即為產(chǎn)物3-羥甲基-3-甲基氧雜環(huán)丁烷（2）。產(chǎn)率50-70%。

第二步，環(huán)丁烷開環(huán)制備二醇前體：聚乙二醇甲醚加幾滴濃硫酸作為催化劑，升溫至120-150℃，逐步滴加3-羥甲基-3-甲基氧雜環(huán)丁烷（2），保持聚乙二醇甲醚/3-羥甲基-3-甲基氧雜環(huán)丁烷（2）/H₂SO₄的摩爾比為12-18/1/0.001。此后，保溫反應(yīng)4-8h。冷卻后，回收過(guò)量的聚乙二醇甲醚，進(jìn)一步減壓蒸餾即得到二醇前體化合物（3），產(chǎn)率50-70%。

第三步，二醇關(guān)環(huán)得到碳酸酯單體：二醇化合物(3)和吡啶，溶入10倍于化合物(3)質(zhì)量的無(wú)水四氫呋喃中。將雙（三氯甲基）碳酸酯（即三光氣）溶解于其質(zhì)量10倍的無(wú)水四氫呋喃中，并緩慢滴加到化合物(3)和吡啶的反應(yīng)液中?；衔?3)/雙（三氯甲基）碳酸酯/吡啶投料摩爾比為1/0.33-0.35/0.5。反應(yīng)溫度為60℃，反應(yīng)時(shí)間10-12h。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾鹽酸鹽，回收四氫呋喃，以二氯甲烷萃取有機(jī)物，過(guò)濾，旋干，進(jìn)一步減壓蒸餾，即得到所需碳酸酯單體(4)，產(chǎn)率70-90%。

本發(fā)明具有積極的效果：（1）本發(fā)明反應(yīng)路線只有三步，相比較現(xiàn)有技術(shù)的五步路線簡(jiǎn)便易行，且所用原料廉價(jià)易得，適合單體的大批量制備；（2）精確設(shè)計(jì)了反應(yīng)中的投料比例，確保了每步反應(yīng)的高產(chǎn)率，并最大化節(jié)約原料。

附圖說(shuō)明

為了使本發(fā)明的內(nèi)容更容易被清楚地理解，下面根據(jù)具體實(shí)施例并結(jié)合附圖，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，其中

圖1為本發(fā)明制備方法的合成路線圖。

圖2為實(shí)施例1的3-羥甲基-3-甲基氧雜環(huán)丁烷的核磁氫譜。

圖3為實(shí)施例1的二醇前體的核磁氫譜。

圖4為實(shí)施例1的碳酸酯單體的核磁氫譜。

具體實(shí)施方式

（實(shí)施例1）制備n=2的碳酸酯單體

一、合成路線中化合物（2）3-羥甲基-3-甲基氧雜環(huán)丁烷的制備