[發明專利]一種鹽酸拓撲替康脂質體納米制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201410016543.2
• 申請日: 2014-01-14
• 公開（公告）號: CN104771361B
• 公開（公告）日: 2018-06-01
• 發明（設計）人: 李亞平;顧王文;許磊磊
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/4745;A61P35/00;A61J3/00
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;李海明

本發明提供了一種鹽酸拓撲替康脂質體納米制劑的制備方法及通過該方法制備的鹽酸拓撲替康脂質體納米制劑，其中，所述方法包括如下步驟：a)將磷脂、膽固醇和修飾材料溶于乙醇得有機相，將該有機相注入到含梯度調節劑的水溶液中攪拌，經均質形成空白脂質體；b)采用切向流過濾的方法用去離子水將空白脂質體外水相中的離子梯度調節劑置換出來，形成空白脂質體內外水相的離子濃度梯度；c)取鹽酸拓撲替康，與步驟b)形成的空白脂質體混合，在高于所述磷脂相轉變溫度的溫度下孵化，得到鹽酸拓撲替康脂質體納米制劑。該方法操作簡單、耗時較少、質量易控，適合工業化大量生產。

技術領域

本發明屬于藥品制劑領域，具體涉及一種鹽酸拓撲替康脂質體納米制劑的制備方法，以及通過該方法制備的鹽酸拓撲替康脂質體納米制劑。所述方法操作簡單、耗時較少、質量易控，適合工業化大量生產。

背景技術

拓撲替康（Topotecan，TPT）是一種新型喜樹堿半合成衍生物，對多種腫瘤，如非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、血液淋巴瘤等均具有療效，是DNA拓撲異構酶I(Topo I)的抑制劑，拓撲替康與其活性代謝產物通過與DNA-Topo-1復合體的穩定結合引起DNA單鏈的斷裂，使DNA產生不可逆的損傷而死亡。

目前，國內上市的產品為鹽酸拓撲替康的注射劑，該藥抗癌活性強，作為常用的腫瘤化療藥物，骨髓抑制常見的毒性為3-4度中性粒細胞減少和血小板降低，常見不良反應為食欲下降、惡心、嘔吐、脫發和疲乏等，這些不良反應給患者帶了巨大的痛苦，大大限制了該藥在臨床上的使用。

納米制劑技術在藥物研究中的應用正是基于它能改變藥物在制劑中的存在狀態而使藥物表現出緩控釋性、靶向性，從而提高藥物療效、降低藥物的毒副作用等。納米制劑技術在藥物研究中的應用大致可分為二方面，一是納米藥物粒子的制備，例如納米結晶技術、超細粉碎(納米級)技術等，使藥物的粒徑在1000nm以下；二是納米藥物載體的制備，納米載藥系統(nanoparticle delivery system，NDS)，使用于載藥的載體尺寸在納米級。由于腫瘤血管間隙可達到100-780nm，正常血管內皮細胞之間的間隙通常在2nm左右。靜脈注射給藥后，納米制劑可有效穿透腫瘤區的血管，聚集在腫瘤區，更好發揮療效，成為國際藥劑學界研究的熱點領域。大量的研究表明它在腫瘤治療領域具有潛在的應用價值。

針對拓撲替康治療腫瘤中出現的問題，已經制備了一種鹽酸拓撲替康長循環脂質體，實現靶向給藥，降低游離藥物在人體內其他組織部位的分布，降低毒副作用，減少不良反應，大大提高了藥物的治療效果。

但是，鹽酸拓撲替康是一種水溶性藥物，采用薄膜分散法、乙醇注入法等常規方法制備脂質體時，藥物不易進入脂質體內水相，致使包封率低。由于鹽酸拓撲替康是兩親性弱堿性藥物，適合采用離子梯度法制備脂質體制劑，即以離子梯度調節劑為水相制備空白脂質體，此時脂質體的內水相和外水相都含有等濃度的離子梯度調節劑，然后以去離子水置換外水相的離子梯度調節劑，造成脂質體內外調節劑的濃度梯度，再將溫度提高到脂質體相變溫度以上，依靠離子梯度調節劑濃度梯度的驅動，即主動載藥，將鹽酸拓撲替康載入脂質體內，能極大地提高藥物在脂質體內的包封率。

在如上的制備過程中，一個關鍵的步驟就是置換外水相的離子梯度調節劑，引起脂質體內外調節劑的濃度梯度。目前，常用的方法是透析袋透析或葡聚糖凝膠G50洗脫分離。這兩種方法存在的問題是處理量少，會稀釋原脂質體的濃度，因此只適合實驗室小量的應用，不適合大規模樣品的處理。

常規過濾或者超濾的方法去除外水相離子梯度調節劑，建立離子梯度時存在隨著過濾的進行，會出現過濾或者超濾效率下降的問題，切向流過濾的過濾方向跟濾液流動方向垂直，在以多孔膜作為過濾介質的過程中，剪切力抑制了溶質的沉積，保證了截留顆粒或者分子能夠從溶液中分離，該方法受到壓力、介質類型、膜材料、pH酸堿度以及粘度等因素的影響，目前在醫藥領域主要是應用于細胞收集、蛋白濃縮、蛋白脫鹽、抗生素純化等方面，本發明將其應用與脂質體外水相離子梯度調節劑的去除，在具有較大創新性的同時，能夠滿足工業化生產的要求。

發明內容