[發(fā)明專(zhuān)利]一種制備高光學(xué)純度的反式1,2-環(huán)二胺的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410016016.1
• 申請(qǐng)日: 2014-01-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103787921A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-05-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韓國(guó)霞;金永生;姚亦明
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 蘇州國(guó)鏑醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C269/06
• 分類(lèi)號(hào): C07C269/06;C07C271/24
• 代理公司: 南京蘇科專(zhuān)利代理有限責(zé)任公司 32102
• 代理人: 黃春松

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種制備高光學(xué)純度的反式1,2-環(huán)二胺的方法。

背景技術(shù)

光學(xué)活性1,2-二胺是許多生物活性天然產(chǎn)物和藥物制劑的重要組成部分,如生物素(vitamin?H)、生物堿(slaframine)、蛋白質(zhì)抑制劑(orbalanol)。另外，光學(xué)活性1,2-二胺的治療特性在藥物化學(xué)的不同區(qū)域得到科學(xué)工作者的不斷關(guān)注和探索，如一些環(huán)己烷-1,2二胺衍生物是高選擇性的(k-opioid?agonists)阿片受體激動(dòng)劑，奧沙利鉑(Oxaliplatin)即(1R，2R)-環(huán)己烷-1,2二胺草酸鉑作為抗癌藥物順鉑(Cisplatin，CDDP)的改進(jìn)藥物。最近，報(bào)道了將反式-1,2二氨基環(huán)戊烷與氨乙基甘氨酸肽核酸(PNAs)的結(jié)合顯著增加了與互補(bǔ)DNA序列的親和力。對(duì)稱的1,2-二胺配體的功能也在不對(duì)稱催化和配位化學(xué)有廣泛的應(yīng)用，如以1,2-二胺為配體，有機(jī)鋅化合物將醛酮還原成手性醇。

現(xiàn)有獲得光學(xué)活性1,2-二胺的方法，首先要經(jīng)過(guò)多步合成1,2-二胺的消旋體，然后通過(guò)化學(xué)拆分或酶法拆分得到產(chǎn)品。化學(xué)拆分得到的對(duì)映體，旋光純度不夠高，多數(shù)情況需經(jīng)多次重結(jié)晶，周期長(zhǎng)；化學(xué)拆分的理論產(chǎn)率是50%，經(jīng)過(guò)多次重結(jié)晶后的產(chǎn)率更小。酶法拆分因各種酶對(duì)氨基不敏感，酶的催化效率低，用量大，成本高昂。因此研制一種便捷合成光學(xué)活性1,2-二胺的方法就具有重大的科學(xué)和經(jīng)濟(jì)意義。

文獻(xiàn)Tetrahedron:Asymmetry2003，14，127-137報(bào)道的合成路線（Scheme2）中以環(huán)戊烯為起始原料，在高錳酸鉀甲醇中與劇毒藥品疊氮化鈉反應(yīng)生成四個(gè)手性非對(duì)映體，過(guò)柱純化分別各得到順式的和反式的兩個(gè)對(duì)映體，還原得到反式1，2-環(huán)戊二胺消旋體，經(jīng)（+）-酒石酸拆分和反復(fù)重結(jié)晶得到（R,R）-1，2-環(huán)戊二胺。同樣的，在文獻(xiàn)J.Org.Chem.,2006，71，8655-8657報(bào)道的合成路線（Scheme1）中，產(chǎn)品的合成是從6-對(duì)甲苯磺酰-6-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷開(kāi)始，用劇毒藥品疊氮化鈉和TMSN3開(kāi)環(huán)得到2-疊氮-N-對(duì)甲苯磺酰環(huán)戊胺，經(jīng)過(guò)三苯基磷還原和Boc保護(hù)得到叔丁基-2-（對(duì)甲苯磺酰氨基）環(huán)戊烷氨基甲酸酯，再低溫下用鋰萘脫掉對(duì)甲苯磺酰基。經(jīng)過(guò)（R）-（-）-樟腦磺酸拆分和反復(fù)重結(jié)晶得到（R,R）-1,2-環(huán)戊二胺或經(jīng)過(guò)（S）-（+）-樟腦磺酸拆分和反復(fù)重結(jié)晶得到(S,S)-1,2-環(huán)戊二胺。以上均存在實(shí)驗(yàn)操作危險(xiǎn)，產(chǎn)品收率低，不宜工業(yè)化的缺點(diǎn)。

文獻(xiàn)Tetrahedron:Asymmetry2008，19，751-755報(bào)道的合成路線（Scheme1）和（Scheme3）中，用二烯丙基胺將環(huán)氧環(huán)戊烷轉(zhuǎn)化為反式的2-（二烯丙基氨基）環(huán)戊醇，將轉(zhuǎn)化為羥基轉(zhuǎn)化為甲磺酰基，再與氨水反應(yīng)生成構(gòu)型不變的反式2-（二烯丙基氨基）環(huán)戊胺，酶法拆分在0.8當(dāng)量的CAL-B酶催化下選擇性乙酰化（R，R）2-（二烯丙基氨基）環(huán)戊胺構(gòu)型，將母液中的（S，S）2-（二烯丙基氨基）環(huán)戊胺Boc保護(hù)，經(jīng)過(guò)過(guò)柱分離分別得到兩個(gè)對(duì)映體。最后在經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)得到（R,R）-1，2-環(huán)戊二胺和（S,S）-1，2-環(huán)戊二胺鹽酸鹽。存在酶的催化效率低，成本太高，不宜工業(yè)化的缺點(diǎn)。

世界專(zhuān)利WO2010007202A1報(bào)道的合成路線（Esquema1）和（Esquema4）中，用二烯丙基胺將環(huán)氧環(huán)戊烷轉(zhuǎn)化為反式的2-（二烯丙基氨基）環(huán)戊醇，將羥基轉(zhuǎn)化為甲磺酰基，再與氨水反應(yīng)生成構(gòu)型不變的反式2-（二烯丙基氨基）環(huán)戊胺，然后Boc保護(hù)，在四三苯基磷鈀和巴比妥酸的作用下脫烯丙基得到反式叔丁基-2-氨基環(huán)戊氨基甲酸酯。酶法拆分在0.5當(dāng)量的CAL-B酶催化下選擇性乙酰化（R，R）2-（二烯丙基氨基）環(huán)戊胺構(gòu)型，母液中為（S，S）2-（二烯丙基氨基）環(huán)戊胺。酶的催化效率低，用量大，成本太高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于解決上述的技術(shù)問(wèn)題，提供一種制備高光學(xué)純度的反式1,2-環(huán)二胺的方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)中產(chǎn)品收率低，成本太高，不宜工業(yè)化的技術(shù)問(wèn)題。

本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)：

一種制備高光學(xué)純度的反式1,2-環(huán)二胺的方法，所述化學(xué)反應(yīng)簡(jiǎn)式如下：

X=-CH₂-，對(duì)應(yīng)制備化合物1a，1b，1c，1d；

X=-(CH₂)₂-，對(duì)應(yīng)制備化合物2a，2b，2c，2d；

X=-(CH₂)₃-，對(duì)應(yīng)制備化合物3a，3b，3c，3d；