[發(fā)明專利]抗人proBDNF單克隆抗體及其在疼痛中的作用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410015890.3
• 申請日: 2014-01-15
• 公開（公告）號: CN104774264B
• 公開（公告）日: 2018-09-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王華茂;戴茹萍;李宗海;蔡秀梅;石必枝;李昌琪
• 申請（專利權(quán)）人: 上海易樂生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07K16/22
• 分類號: C07K16/22;C12N15/13;C12N15/63;A61K39/395;A61P29/00
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 陳靜

本發(fā)明涉及抗人proBDNF單克隆抗體及其在疼痛中的應(yīng)用。具體地，本發(fā)明涉及特異性識(shí)別pro?BDNF蛋白前體結(jié)構(gòu)域第19位至第128位氨基酸的抗體多肽，還涉及編碼上述抗體多肽的核酸序列，涉及包含所述核酸序列的載體，涉及包含所述載體的宿主，涉及特異性識(shí)別pro?BDNF前體結(jié)構(gòu)域的一種或多種抗體多肽在制備減緩和/或抑制選自如下慢性疼痛的藥物中的應(yīng)用：慢性炎性疼痛、幻肢痛、糖尿病源性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、慢性腰背痛、慢性內(nèi)臟痛、癌性疼痛、關(guān)節(jié)炎性疼痛、頭面痛、三叉神經(jīng)痛、偏頭痛，復(fù)雜區(qū)域綜合癥，及其組合，還涉及包含有效量的所述抗體多肽的藥物組合物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗人腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子前體蛋白（proBDNF）單克隆抗體的制備領(lǐng)域，以及所述單克隆抗體在減緩和/或抑制各類急性、慢性疼痛，比如手術(shù)后疼痛，急性炎性疼痛，慢性炎性疼痛、幻肢痛、糖尿病源性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、慢性腰背痛、慢性內(nèi)臟痛、癌性疼痛、關(guān)節(jié)炎性疼痛、頭面痛、三叉神經(jīng)痛、偏頭痛，復(fù)雜區(qū)域綜合癥等中的作用。

背景技術(shù)

疼痛是繼體溫、呼吸、心率，血壓之后第五大生命體征，其可作為機(jī)體受到傷害的一種警告引起機(jī)體一系列防御性保護(hù)反應(yīng)。但過度的疼痛會(huì)對機(jī)體本身造成損害，并成為機(jī)體一種難以忍受的折磨。因此，鎮(zhèn)痛（analgesia）是醫(yī)務(wù)工作者面臨的重要任務(wù)。慢性疼痛一直威脅著人類的生存和生活質(zhì)量，同時(shí)也對家庭和社會(huì)造成很大的負(fù)擔(dān)。據(jù)美國疼痛協(xié)會(huì)報(bào)道，美國慢性疼痛的患病率估計(jì)為35.5%，達(dá)1.05億人。每年花費(fèi)超1000億美元，直接導(dǎo)致了醫(yī)療保健支出消耗和工作時(shí)間的損失。

目前最常用的鎮(zhèn)痛藥包括對乙酰氨基酚、非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥和阿片樣受體激動(dòng)劑如曲馬多和嗎啡等。非甾體抗炎藥(NSAIDs)鎮(zhèn)痛效能較弱，且有可能導(dǎo)致胃腸道出血、腎衰及肝功能損害等副作用；而阿片類藥物劑量過大可呼吸抑制，而長期使用則導(dǎo)致便秘、濫用、依賴及成癮等副作用。近些年來，也有另外一些鎮(zhèn)痛藥也進(jìn)入了市場，如抗抑郁藥（如禮來公司的度洛西汀）、抗驚厥藥（如輝瑞公司的產(chǎn)品普瑞加林，商品名樂瑞卡）和選擇性環(huán)氧合酶2 （COX-2）（如輝瑞公司的帕瑞昔布）抑制劑等。

一種新的鎮(zhèn)痛藥物開發(fā)的模式是機(jī)制介導(dǎo)的藥物新靶點(diǎn)開發(fā)，這主要通過對疼痛的機(jī)制探討，尋找調(diào)控疼痛發(fā)生和發(fā)展的重要因子或靶點(diǎn)，從而開發(fā)對其干預(yù)達(dá)到鎮(zhèn)痛作用的新藥物。這種基于基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化的臨床應(yīng)用目前正在被大量試驗(yàn)，然而成功例子少之又少。

其中，一個(gè)典型的例子是抗神經(jīng)生長因子(Nerve Growth Factor, NGF)抗體的開發(fā)。NGF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族成員，在發(fā)育中對神經(jīng)元的生存及凋亡起著重要的作用。大量的基礎(chǔ)研究顯示NGF可促進(jìn)疼痛進(jìn)程，因此阻斷NGF可能是治療疼痛重要的方法。因此對NGF抗體的研發(fā)非常多，其中包括了Tanezumab（輝瑞）、SAR164877/REGN475（賽諾菲/Regeneron）和NJ-42160443/AMG403（強(qiáng)生公司/安進(jìn)公司）。雖然，這些藥物在動(dòng)物模型上顯示出鎮(zhèn)痛效果，臨床I/II期也顯示出有臨床安全性及鎮(zhèn)痛效果，然而在臨床III期試驗(yàn)中，NGF抗體聯(lián)合NSAID藥物對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及強(qiáng)直性脊柱炎等病人鎮(zhèn)痛作用的臨床療效和安全性評價(jià)中，少數(shù)病人出現(xiàn)無痛性缺血性股骨頭壞死（Garber K Fate of novelpainkiller mAbs hangs in balance. Nat Biotechnol 2011, 173-174； Seidel M,Lane N, Control of Arthritis Pain with Anti-Nerve-Growth Factor, Risk andBenefit, Curr Rheumatol Rep, 2012,583-585）。

因此，對新作用機(jī)制鎮(zhèn)痛劑的開發(fā)仍然存在著巨大的市場需求。