[發明專利]抗腫瘤藥物Belinostat的一種新純化方法

在審

• 申請號: 201410015260.6
• 申請日: 2014-01-14
• 公開（公告）號: CN103787924A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 王緒堃;王濤;黃莉莎;茍遠誠;張倪濤;馬蘇峰
• 申請（專利權）人: 北京萬全德眾醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: C07C303/44
• 分類號: C07C303/44;C07C311/21
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化學合成領域，具體涉及一種藥物Belinostat的純化新方法。?

背景技術

腫瘤藥物Belinostat是一種脫乙酰基組蛋白抑制劑，主要用于治療復發和難治的外周T-細胞淋巴瘤，目前處于三期臨床階段。其結構式如下：?

現該藥物公開的純化工藝僅有一種（專利WO2009040517），具體如下：

將Belinostat粗品溶解在8體積60℃的1:1（乙醇/水）溶液中，將碳酸氫鈉加入到該溶液中。然后以65ml/min的速率加入水（HPLC級），同時保持內部溫度高于57℃。加入水（6.6L）后，晶體開始形成，停止加水。然后將反應混合物冷卻至10℃，然后在室溫下攪拌過夜。結晶過濾并收集。

該純化路線用時較長，需攪拌過夜，而且母液難以回收，而且在堿性水溶液中長時間加熱會導致Belinostat的水解，形成新的雜質。?

發明內容

為了克服現有純化工藝的不足，本發明公開了一種藥物Belinostat的純化新方法，本方法用四氫呋喃/異丙醇混合溶劑重結晶，即得到合格產品。該方法操作步驟簡便，母液易回收，溶劑可循環利用，精制品純度高達99.89%，符合工業化生產的要求。具體內容如下：?

1)??????四氫呋喃/異丙醇（V/V）為3/1~6/1，優選4/1。

2)??????重結晶溶解溫度為42℃~48℃，優選45℃。?

重結晶析晶溫度為10℃~20℃，優選15℃。?

具體實施方式

以下的實例在于詳細說明本發明，但是不應該構成對本發明的限制。實施例1?：?Belinostat粗品的純化：向1L三口瓶中加入59.7g?Belinostat粗品，倒入V/V=1:1的四氫呋喃/異丙醇，加熱至45℃，補加溶劑直至基本全溶，抽濾得微量不溶物和紅褐色濾液，停止加熱，攪拌條件下降溫至20℃，有晶體析出，保持溫度繼續攪拌30min，抽濾得粉紅色固體，固體于45℃真空烘箱中烘24h，得類白色固體36.5g，收率61.1%，化學純度99.12%。Mp=171.7℃~173.2℃。?¹H?NMR?(DMSO-d₆,?HMDSO),?δ:?6.49?(1H,?d,?J=16.0?Hz);?7.18-8.05?(10H,?m);?9.16?(1H,?br?s);?10.34?(1H,?s);?10.85?ppm?(1H,?br?s)。ESI-MS：[M+H]⁺=319.4。?

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實施例2?：?Belinostat粗品的純化：向1L三口瓶中加入59.7g?Belinostat粗品，倒入V/V=6:1的四氫呋喃/異丙醇，加熱至45℃，補加溶劑直至基本全溶，抽濾得微量不溶物和紅褐色濾液，停止加熱，攪拌條件下降溫至20℃，有晶體析出，保持溫度繼續攪拌30min，抽濾得粉紅色固體，固體于45℃真空烘箱中烘24h，得類白色固體42.7g，收率71.5%，化學純度99.76%。Mp=172.5℃~173.0℃?ESI-MS：[M+H]⁺=319.4。

實施例3?：Belinostat粗品的純化：向1L三口瓶中加入59.7g?Belinostat粗品，倒入V/V=4:1的四氫呋喃/異丙醇，加熱至45℃，補加溶劑直至基本全溶，抽濾得微量不溶物和紅褐色濾液，停止加熱，攪拌條件下降溫至15℃，有晶體析出，保持溫度繼續攪拌30min，抽濾得粉紅色固體，固體于45℃真空烘箱中烘24h，得類白色固體41.7g，收率69.8%，化學純度99.89%。Mp=172.2℃~172.6℃?ESI-MS：[M+H]⁺=319.4。?

??

實施例4：??Belinostat粗品的純化：向1L三口瓶中加入59.7g?Belinostat粗品，倒入V/V=4:1的四氫呋喃/異丙醇，加熱至回流，補加溶劑直至基本全溶，抽濾得微量不溶物和紅褐色濾液，停止加熱，攪拌條件下降溫至20℃，有晶體析出，保持溫度繼續攪拌30min，抽濾得粉紅色固體，固體于45℃真空烘箱中烘24h，得類白色固體42.3g，收率70.8%，化學純度97.12%。Mp=170.0℃~175.9℃?ESI-MS：[M+H]⁺=319.4。

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