[發明專利]鹽酸去亞甲基小檗堿在制備預防和/或治療肝纖維化藥物中的應用

在審

• 申請號: 201410015135.5
• 申請日: 2014-01-14
• 公開（公告）號: CN103690535A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: 張玉彬;趙拯;周翠松;強曉妍;張壯偉;張鵬成;馬東慎;陳歡;李睿巖
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61P1/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及鹽酸去亞甲基小檗堿在制備預防或治療肝纖維化藥物中的應用。

背景技術

肝纖維化是多種慢性肝炎的共同病理特點及其慢性肝炎向肝硬化發展的必經之路，研究表明，肝纖維化患者中的20％-40％最終發展為肝硬化乃至肝癌。20世紀50年代，國際肝病學術權威Hans?Popper教授首先提出“誰將阻止或延緩肝纖維化的發生，誰就將治愈大多數慢性肝病”，因此防治肝纖維化是慢性肝病的重要治療策略，探討肝纖維化的病理機制與防治措施一直是肝病學領域研究的熱點。由于獲取人體肝組織樣本的困難性，建立一個與人類疾病相似的動物模型極為重要。

硫代乙酰胺(TAA)是一種對肝具有很高親和性的毒性物質，攝入后可經肝細胞內細胞色素P450混合功能氧化酶代謝為TAA硫氧化合物，干擾RNA從細胞核到細胞質的轉運過程，影響蛋白質的合成和酶活力，從而導致肝細胞代謝紊亂而壞死。單次腹腔注射TAA可引起急性肝炎，反復注射可使間質內結締組織生成增多，引起纖維組織在局部的沉積而引發肝纖維化甚至肝硬化。

TAA誘導的肝纖維化模型在血流動力學、形態學和代謝變化方面均與人肝纖維化最相似，而且形成的肝纖維化模型穩定，重復性較好，不易逆轉，模型組內個體差異小，纖維化程度一致。因此TAA誘導的肝纖維化是用于肝纖維化機制研究、肝纖維化血清學標志物評價的理想模型。

現代醫學尚無安全、高效、廉價的抗肝纖維化藥物問世，臨床用藥有干擾素、單味中藥及中藥復方等。這些藥物有的價格昂貴，有的長期服用有毒副作用，有的效果不顯著，重現性差，有的成分復雜，不利于深入研究藥物的作用機制。因此，研發安全有效的治療肝纖維化藥物已成為當前藥物研究的熱點領域之一。

鹽酸去亞甲基小檗堿，如式(I)所示，又名去亞甲基小檗堿鹽酸鹽或脫亞甲基小檗堿鹽酸鹽。

鹽酸去亞甲基小檗堿(式I)的英文名為Demethyleneberberine?Hydrochloride或Demethyleneberberine?Chloride。本發明專利將它簡稱為DMB。式(I)中的骨架結構為去亞甲基小檗堿，它是鹽酸去亞甲基小檗堿的活性成份。國際純粹與應用化學聯合會(IUPAC)將式(I)中的有機結構部分去亞甲基小檗堿命名9，10-dimethoxy-5,6-dihydroisoquinolino[2，1-b]isoquinolin-7-ium-2,3-diol，其中文名為9，10-二甲氧基-5，6-二氫異喹啉[2，1-b]異喹啉-7-鎓-2，3-二羥基。它的分子式：C19H18NO4+，分子量為：324.35。化學文摘號(CAS)為：25459-91-0。去亞甲基小檗堿可以與無機酸或有機酸形成多種鹽，如氯化鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、溴化鹽、碘化鹽、枸櫞酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽和琥珀酸鹽等分子形式存在。

去亞甲基小檗堿存在于天然藥用植物蕓香科植物黃柏(Cortex?Phellodendri?Chinensis)中，由于含量較低，相關活性研究很少。有報道認為它在體外對多種革蘭陽性及陰性菌均具有抑菌作用。近年來人們對小檗堿研究非常活躍，發現小檗堿除抗菌活性外，還具有降血糖、降血脂、抗炎、抗病毒和抗腫瘤等藥理作用。人們在研究小檗堿體內代謝過程中，發現小檗堿在體內經肝臟代謝亦可產生去亞甲基小檗堿，但對該代謝產物的藥理治療作用研究和應用未見報道。

迄今為止，現有技術中沒有關于鹽酸去亞甲基小檗堿或去亞甲基小檗堿對肝纖維化預防和/或治療作用的記載和報道。

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種預防或治療肝纖維化的化合物，特別是提供了如式(I)所示的鹽酸去亞甲基小檗堿(DMB)作為預防或治療肝纖維化藥物的應用。

本發明通過建立TAA誘導的急性肝炎、慢性肝纖維化動物模型，觀察鹽酸去亞甲基小檗堿對急性肝炎、慢性肝纖維化的預防與治療作用并探討其作用機理。研究結果表明，鹽酸去亞甲基小檗堿(DMB)對TAA誘導的急性肝炎、慢性肝纖維化具有預防保護和治療作用。