[發明專利]冷卻結晶過程藥物活性組分在線濃度檢測裝置和方法

有效

• 申請號: 201410013509.X
• 申請日: 2014-01-10
• 公開（公告）號: CN103760124A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 江燕斌;唐凱;朱子飛;盧帥濤
• 申請（專利權）人: 華南理工大學
• 主分類號: G01N21/33
• 分類號: G01N21/33;G01N21/552;B01D9/02
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 蔡茂略

技術領域

本發明涉及一種在線濃度檢測，特別是涉及一種基于ATR‐UV技術的冷卻結晶過程藥物活性組分在線濃度檢測裝置和方法，屬于在線檢測技術領域。

背景技術

結晶作為一種高效環保節能的化工分離和提純單元操作，廣泛應用于藥品、食品、化肥、化學試劑、催化劑、香料、維生素、建筑材料等產品的生產過程。近年來，隨著高附加值精細化工產品、專用化學品及特定晶型藥物的需求增長，如何更加有效監督、調控結晶過程逐漸成為學術界和工業界研究熱點和難點。過飽和度是結晶過程中晶核形成和晶體成長的最基本推動力，對結晶產品的品質有顯著影響。過飽和度是一定溫度、壓力下，溶液中溶質的濃度已超過該溫度、壓力下溶質的溶解度的部分。因此，結晶過程中濃度的檢測和控制至關重要，是產品品質控制的關鍵因素。

常見的溶液濃度檢測方法有重量法、密度法、電導率法等。

重量法是最直觀的溶液濃度測量方法。該方法將抽取的溶液樣品稱重，通過干燥去除溶劑，測量干燥后的溶質質量，計算出蒸發的溶劑質量，最終計算得到溶液的濃度。但是該方法要求樣品中不含晶體顆粒，又難以完全脫除溶劑，且人工取樣等待檢驗時間久，故此方法不適于在線測量。

大多數二元物系的密度與其濃度之間存在對應的函數關系，溶液的密度測量可間接獲得濃度信息。但與溶液濃度一樣，密度不是一個可以直接測量的物理量，屬于二次測量。進入密度計的溶液中可能含有的氣泡和細小晶粒，測量池溫度的微小變化等都會對密度測量結果產生影響。

電導率是溶液濃度和溫度的函數，故電導率的測量可實現溶液濃度的在線檢測。然而電導率法通常不適用于有機體系的測量，電導率測量池中結垢現象，會導致電導率的巨大測量誤差，進而影響溶液濃度測量的準確性；其測量結果較易受到溫度、有關雜質干擾影響，上述問題的存在限制了其在結晶過程濃度在線測量的應用。

中國發明專利申請CN101788464A采用UV光譜進行在線濃度檢測，但是需要將溶液通過微濾器過濾顆粒，濾液送至檢測池進行檢測后返回結晶釜。此種方法雖實現了在線檢測，但沒有實現原位實時監測，只適用于溶析結晶過程，且過程、系統復雜，不夠直接簡便。

發明內容

本發明所要解決的是現有技術檢測時間長、重復穩定性以及檢測方便快捷性較差的問題，提供一種方便快捷、穩定精確的用于冷卻結晶過程藥物活性組分濃度在線檢測的裝置和方法，實現實時在線檢測結晶過程溶液濃度。

ATR‐UV為衰減全反射紫外光譜，衰減全反射技術的探測層極低，能有效避免結晶溶液中因顆粒存在而引起的光散射，從而有效克服傳統紫外光譜無法在存在顆粒的溶液中進行測量分析的缺點。因此，ATR‐UV光譜在檢測過程中無需對溶液進行過濾等預處理，可以直接采用探頭進行原位測量，準確真實反映濃度信息。其工作原理如下：單芯光纖傳來的光信號，通過一個固定光柵色散后到達探測器，所探測到的光信號(吸光度)與溶液的濃度之間可建立一一對應的關系。

本發明目的通過如下技術方案實現：

冷卻結晶過程藥物活性組分在線濃度檢測方法，包括如下步驟：

（1）濃度標定：在結晶釜中配制若干組不同濃度藥物活性組分溶液，針對每組溶液，通過直接安裝在結晶釜中的帶有ATR檢測探頭的UV‐vis光譜儀和測溫熱電阻測定的冷卻結晶溫度變化范圍內測定多個藥物活性組分的ATR‐UV光譜；

（2）檢測模型的建立：以藥物活性組分濃度y為目標函數，取紫外光區200‐400nm波長范圍多個波長下的吸光度值R及對應溫度T進行偏最小二乘法回歸，獲得藥物活性組分濃度在線檢測模型中的關聯系數a、b及c值；n為測試的藥物活性組分測試點的個數；

（3）濃度自動計算：在結晶過程中，控制電腦將實時獲取的光譜和溫度信息代入檢測模型，自動計算檢測模型函數值，獲得藥物活性組分的濃度。

為進一步實現本發明目的，所述的冷卻結晶的溫度變化范圍為0‐70℃。所述的藥物活性組分為撲熱息痛、尼泊金甲酯或對甲基乙酰苯胺。

按每克溶劑計算，所述藥物活性組分含量為0.1‐0.7克。

所述獲得藥物活性組分的濃度通過編程獲得的計算機人機互動界面實時顯示當前結晶過程溶液濃度，后臺實時記錄于txt文檔中。

所述的恒溫槽、帶有ATR檢測探頭的UV‐vis光譜儀、測溫熱電阻和攪拌器通過數據線與數據通信轉換器連接。所述的數據通信轉換器與控制電腦通過數據線連接。