[發明專利]以雙親性化合物為載體的具有抗腫瘤和降低心臟毒性作用的緩釋藥物納米微球及其制備方法

有效

• 申請號: 201410013411.4
• 申請日: 2014-01-11
• 公開（公告）號: CN103768037B
• 公開（公告）日: 2017-10-20
• 發明（設計）人: 魏坤;彭小敏;鄒芬
• 申請（專利權）人: 華南理工大學
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K47/60;A61K47/10;A61K47/04;A61K31/704;A61P35/00;C08G81/00;C08G65/48
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司44102
• 代理人: 何淑珍

技術領域

本發明屬于化學藥物技術領域，涉及一種以雙親性化合物為中心載體的能降低心臟毒性的抗腫瘤藥物及其微球的制法。

背景技術

惡性腫瘤是目前危害人類生命最嚴重的疾病之一，惡性腫瘤因為其頑固性在治療中需要綜合治療，化學治療是必不可少的手段之一。

阿霉素是一種廣譜抗腫瘤藥物，主要用于肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌等的治療，但其注射給藥后全身毒副作用較大，特別是對心臟的毒性比較嚴重，影響了藥物的治療效果。在腫瘤化學治療中，通常在阿霉素給藥的同時還要注射一定量的心肌保護藥物來減少副作用。最常見的心肌保護劑即為磷酸肌酸。磷酸肌酸是一種高能磷酸化合物，在醫療上主要用于心臟問題。其應用能更好地恢復自發竇性心律，降低心肺復蘇后心律失常和房室阻滯的發生以及降低直流電除顫的強度及所需的總脈沖次數。將磷酸肌酸和阿霉素同時連接到載體上，可以在治療腫瘤的同時減少心肌損傷，提高給藥效率。

近年來，國內外學者對于阿霉素單獨或協同其他藥物的臨床做了很多研究，但是將其與功能基團磷酸肌酸共同應用于納米藥物載體上，并用于緩釋劑型的研究還未受到重視。

微球是一種以適宜高分子材料為載體包裹或吸附藥物而制成的球形或類球形的微粒。具有長效作用的貯庫式生物降解的微球，將藥物包裹在膠束或微球核心，可降低網狀內皮吞噬系統(RES)對其的識別和吞噬,改變原藥體內分布,也可減少在正常部位釋藥而導致的損害，實現藥物在靶器官、靶組織的聚集和釋放,提高藥效,降低毒性為疾病的治療提供了新的給藥途徑。

以兩親性嵌段高分子化合物作為微球載體的研究已經取得了很多的成就。因為其具有良好的生物相容性和安全性。同時伴隨著它的降解，藥物緩慢釋放，沒有明顯的額崩解現象。聚乙二醇及其衍生物在用作藥物載體發揮了巨大作用，因其是形成雙親性化合物的親水段，分子式兩端是羥基，很容易進行化學修飾成端羧基、端氨基或馬來酰亞胺基。這些基團可以與其他化合物進行反應，連接化學藥物和其他功能基團。聚乙二醇的分子量不同，其溶解度不同，在體內的降解速度不同，其與藥物之間的鍵合方式也不同。據此，可以通過控制聚乙二醇的分子量來控制藥物在人體內的釋放速度。

發明內容

本發明的目的之一提供一種以雙親性化合物為載體的具有抗腫瘤和降低心臟毒性作用的緩釋藥物納米微球。所述納米微球具有雙殼層核殼結構，其中殼層為雙親性化合物的親水段，核為雙親性化合物的疏水段，所述納米微球的另一層殼層位于雙親性化合物所形成的的殼層與核之間，由有機硅氧烷水解形成，抗腫瘤藥物一部分被化學連接于雙親性化合物上，另一部分被物理包裹于核心，功能分子被物理包裹于核心。所述功能分子為磷酸肌酸；所述抗腫瘤藥物為阿霉素，所述有機硅氧烷為四甲氧基硅烷。

本發明的另一目的是提供實現第一目的的載藥納米球的制備方法。

由以下步驟制備：

以具有良好生物相容性聚合物聚乙二醇為載體中心，通過使其活化，后連接疏水化合物，制備成雙親性化合物，該雙親性化合物的疏水端連接上抗腫瘤藥物后，與有機硅氧烷混合，利用微乳技術物理包裹抗腫瘤藥物和功能分子，制備成具有核殼結構的載藥納米微球；所述雙親性化合物為雙親性兩嵌段化合物。

上述制備方法中，所述雙親性化合物為聚乙二醇-聚（乳酸-羥基乙酸）、聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇-殼聚糖或聚乙二醇-聚己內酯。

上述制備方法中，所述功能分子為磷酸肌酸；所述抗腫瘤藥物為阿霉素，所述有機硅氧烷為四甲氧基硅烷。

上述制備方法中，抗腫瘤藥物與雙親性化合物進行化學連接的基團為能水解的酯基或酰胺基。

上述制備方法中，所述微乳技術為雙乳化溶劑揮發法、納米沉淀-透析法或旋轉蒸發法。

上述制備方法中，所述的雙親性化合物由以下步驟制備得到：

（1）聚乙二醇的修飾活化：將聚乙二醇與丁二酸酐進行反應，將聚乙二醇兩端羥基活化為雙端羧基；具體步驟為將聚乙二醇（PEG）1-10g、丁二酸酐0.01-0.1g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.01-0.2g和三乙胺0.01-1ml加入到20-40mL二氯甲烷（CH₂Cl₂）中，于60-90℃攪拌12-24h后，以3%-5%稀鹽酸洗滌2-4次以除去DMAP，再加入50-70mL冰無水乙醚使其結晶，取沉淀，40-50℃真空干燥，得到雙端羧基聚乙二醇HOOC-PEG-COOH；其化學反應式為：