[發明專利]總葫蘆素磷脂膽鹽混合膠束口腔速吸膜及其制備方法

有效

• 申請號: 201410013260.2
• 申請日: 2014-01-10
• 公開（公告）號: CN103735536A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發明（設計）人: 袁海龍;韓晉;于超;徐和;申寶德;徐平華
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第三0二醫院
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K36/42;A61K31/575;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/38;A61P35/00;A61P1/16;A61P29/00;A61P37/04
• 代理公司: 深圳市合道英聯專利事務所(普通合伙) 44309
• 代理人: 謝成毅;廉紅果

技術領域

本發明屬于中藥制劑及其制備方法技術領域，具體涉及總葫蘆素磷脂膽鹽混合膠束口腔速吸膜及其制備方法。

背景技術

總葫蘆素(cucurbitacins)是從葫蘆科及其它科屬多種植物中得到苦味或甜味的一類四環三萜類化合物。都是一類氧化程度很高的化合物，其特點18-甲基在C-9上。包括葫蘆素A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、雪膽甲素、雪膽乙素等一百余種化合物。其中葫蘆素B是其中含量最高，生理活性最強的一種,具有抗腫瘤、保肝、抗炎、提高機體免疫力、腸胃作用等多種生物活性。其結構式如下

國內上市的以總葫蘆素為主要組分的制劑有北京同仁堂科技發展股份有限公司制藥廠、北京三九藥業有限公司和重慶漢華制藥有限公司三個制藥企業生產的總葫蘆素片，商品名是葫蘆素片，都是普通口服制劑，主要用于慢性乙型肝炎,原發性肝癌的治療，口服生物利用度都較低，主要是因為葫蘆素類化合物的溶解度低，溶出較差，在胃腸道中難以吸收。

發明內容

磷脂為含有磷酸根的脂類物質的總稱，是生物膜的基本成分，具有重要的生理功能。磷脂廣泛存在于動物的腦髓、內臟、血液、乳汁、蛋黃及植物的種子中，具有來源廣、毒性低的優點。磷脂具有乳化、分散，助滲、潤濕等特性，對消化道有很強的親和力，在藥劑中常用作分散劑、潤滑劑、乳化劑、穩定劑、吸收促進劑、前體藥物載體等。

膽酸鹽類膽鹽包括天然膽汁、去氧膽酸鈉，鵝去氧膽酸鈉、苷氨膽酸鈉及牛黃膽酸鈉等，作為小分子類的腸道吸收促進劑使用時，可明顯增加藥物在空腸和結腸的透過和吸收。

膠束是過量的表面活性劑在水中自組裝形成的膠體溶液。

本發明中所提到的口腔速吸膜是利用口腔速溶膜技術將膠束溶液固化以后得到的一種新劑型。口腔速吸膜可以在口腔中迅速崩解釋放出總葫蘆素磷脂膽鹽混合膠束，總葫蘆素磷脂膽鹽混合膠束又可以通過口腔黏膜迅速吸收入血進入體循環。由于口腔速吸膜崩解后釋放出來的總葫蘆素磷脂膽鹽混合膠束通過口腔粘膜的吸收十分迅速，可以避免像普通口腔速溶膜崩解釋放出來的藥物那樣隨口腔的不自主吞咽運動進入胃腸道，所以口腔速吸膜是一種真正意義上的口腔黏膜藥物傳遞系統。可以有效避免藥物對胃腸道的刺激作用，減少藥物的首過效應，提高藥物的生物利用度。同時口腔速吸膜使用方便，無須以水送服，無需吞咽過程，可以提高患者的依從性。

為了解決上面提到的由于葫蘆素類化合物的溶解度低，溶出較差，在胃腸道中難以吸收從而造成口服生物利用度都較低的問題，本發明的一個目的是公開了一種總葫蘆素磷脂膽鹽混合膠束口腔速吸膜。

本發明的另一個目的在于公開了總葫蘆素磷脂膽鹽混合膠束口腔速吸膜的制備方法。

本發明的技術方案如下：

總葫蘆素磷脂膽鹽混合膠束口腔速吸膜的制備方法，包括下述步驟：

(1)、將磷脂加至有機溶劑制成標準液，在氮氣下吹干大部分溶劑，再在真空環境中常溫放置12小時除去微量的有機溶劑，制成脂膜；

(2)、將膽鹽溶于pH=7.2的磷酸鹽緩沖液中，制成所需濃度的膽鹽溶液；

(3)、將脂膜與膽鹽溶液在45℃水浴中超聲混合45min,即得空白磷脂膽鹽膠束溶液；

(4)、將總葫蘆素粉末加入到磷脂膽鹽空白膠束中，充氮密封，置恒溫磁力攪拌器上，40℃下均勻攪拌24h，得總葫蘆素磷脂膽鹽混合膠束；

(5)、將羥丙甲基纖維素、低取代羥丙纖維素、微晶纖維、PEG400依次加入到總葫蘆素磷脂膽鹽混合膠束溶液中充分攪拌均勻，之后將其均勻鋪展在光滑表面，干燥后即得總葫蘆素磷脂膽鹽混合膠束口腔速吸膜。

上述技術方案所述的總葫蘆素磷脂膽鹽混合膠束口腔速吸膜的制備方法，其中，步驟(4)中所述的總葫蘆素磷脂膽鹽混合膠束中磷脂與膽鹽的的摩爾比為1:(0.2～2)；磷脂與總葫蘆素的重量比為2:(0.8～1)；混合膠束大小為30nm-120nm，總葫蘆素包載于混合膠束的疏水核中。

上述技術方案所述的總葫蘆素磷脂膽鹽混合膠束口腔速吸膜的制備方法，其中，步驟(4)中所述的總葫蘆素的磷脂膽鹽混合膠束中磷脂與膽鹽的摩爾比為1:(0.8～1)，磷脂與總葫蘆素的重量比為1:(0.45～0.5)。

上述技術方案所述的總葫蘆素磷脂膽鹽混合膠束口腔速吸膜的制備方法，其中，步驟(1)中所述的磷脂為磷脂或卵磷脂；膽鹽選自天然膽汁、去氧膽酸鈉、鵝去氧膽酸鈉、甘氨膽酸鈉或牛黃膽酸鈉中的一種。