[發(fā)明專利]含有齊墩果酸的藥物組合物及其在治療糖尿病中的用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410010285.7
• 申請(qǐng)日: 2014-01-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104771403A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-07-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 柳軍;張陸勇;王雪;孫宏斌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/56
• 分類號(hào): A61K31/56;A61P3/10;A61K31/4439;A61K31/155
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及含有齊墩果酸的藥物組合物，該藥物組合物除了含有齊墩果酸或其藥學(xué)上可接受的鹽外，還至少含有二甲雙胍和吡格列酮這兩種降血糖藥物當(dāng)中的一種藥物作為有效成分。本發(fā)明還提供了所述藥物組合物在制備預(yù)防和／或治療糖尿病藥物方面的用途。此外，本發(fā)明還提供將含有齊墩果酸的藥物組合物用于預(yù)防和／或治療糖尿病的方法，尤其是降低雙胍類藥物和／或吡格列酮的毒副作用的方法。?

背景技術(shù)

糖尿病是血中胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足，導(dǎo)致血糖過(guò)高，出現(xiàn)糖尿，進(jìn)而引起脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂，臨床上可出現(xiàn)多尿、煩渴、多飲、多食和消瘦等癥狀。?

作為2型糖尿病治療的基礎(chǔ)藥物，二甲雙胍是目前仍在臨床廣泛使用的雙胍類藥物。通過(guò)減少肝糖輸出和增加骨骼肌對(duì)外周葡萄糖的攝取，顯著改善胰島素抵抗。研究表明，除上述作用外，二甲雙胍具有更多降糖外作用，如減少晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的形成和細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，能調(diào)節(jié)血脂，降低血壓，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，顯著預(yù)防糖尿病的發(fā)生，有預(yù)防和抗腫瘤作用。鹽酸二甲雙胍是目前世界上發(fā)達(dá)國(guó)家仍在使用的口服類抗高血糖藥物，也是2型糖尿病患者特別是肥胖型患者的首選藥物。?

吡格列酮為噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，其作用與胰島素存在有關(guān)，可減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，增加胰島素的葡萄糖處理，并減少肝糖輸出。吡格列酮作用機(jī)制主要通過(guò)特異性激活轉(zhuǎn)錄因子過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPAR-γ)，以增加外周組織和肝臟對(duì)胰島素的敏感性，降低機(jī)體的胰島素抵抗，故稱為胰島素增敏劑，主要用于治療以胰島素抵抗為主的2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)、非酒精性脂肪肝等，而不適用于1型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病)或糖尿病酮癥酸中毒的治療。臨床研究表明吡格列酮能夠顯著降低胰島素抵抗達(dá)到降低血糖的目的，但其安全性和不良反應(yīng)也同樣備受人們關(guān)注。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)吡格列酮的主要不良反應(yīng)是會(huì)使部分患者出現(xiàn)水腫、嚴(yán)重的充血性心力衰竭，增加絕經(jīng)后的女性糖尿病患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)。?

齊墩果酸是一個(gè)天然的五環(huán)三萜化合物，具有廣泛的生物活性，其降低血糖作用已有文獻(xiàn)報(bào)道。齊墩果酸可以降低正常小鼠的血糖，預(yù)防及治療四氧嘧啶引起的小鼠糖尿病，對(duì)抗腎上腺素或葡萄糖引起的小鼠血糖升高，對(duì)鏈脲霉素糖尿病大鼠只能改善尿量和飲水量而無(wú)顯?著降糖作用，給藥濃度和時(shí)間以及給藥途徑直接影響血糖的效力。本課題組也報(bào)道了齊墩果酸可以抑制糖原磷酸化酶，從而抑制肝葡萄糖輸出，降低血糖。?

盡管臨床上現(xiàn)有的降血糖藥物(如二甲雙胍和吡格列酮等降血糖藥物)已基本上可以滿足一般的臨床需要，但是，開(kāi)發(fā)新的降血糖藥物仍然是臨床上迫切需求的，例如在單獨(dú)使用二甲雙胍血糖控制不住時(shí)或者單獨(dú)使用吡格列酮產(chǎn)生副作用時(shí)，與齊墩果酸聯(lián)合用藥，可更有效地控制血糖，防止和延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生。?

通過(guò)全面的文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，迄今未見(jiàn)任何文獻(xiàn)報(bào)道將齊墩果酸與雙胍類藥物和／或吡格列酮組合起來(lái)的藥物組合物。?

發(fā)明內(nèi)容

在研究齊墩果酸的降血糖作用時(shí)，本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)給予雙胍類藥物或吡格列酮相比，當(dāng)齊墩果酸與雙胍類藥物或吡格列酮組合時(shí)，能夠同時(shí)顯著地降低血糖的水平，并降低體重，同時(shí)呈現(xiàn)對(duì)腎臟顯著的保護(hù)作用，尤其重要的是，所述藥物組合產(chǎn)生了意想不到的協(xié)同作用，且這種協(xié)同作用在我們對(duì)其各個(gè)單個(gè)組分的知識(shí)基礎(chǔ)上是不可預(yù)見(jiàn)的。此外，所述藥物組合還可以降低單獨(dú)服用雙胍類藥物或吡格列酮所導(dǎo)致的肝毒副作用等藥物不良反應(yīng)。據(jù)此，本發(fā)明提供：?

(1)含有齊墩果酸的藥物組合物，所述藥物組合物除了含有齊墩果酸或其藥學(xué)上可接受的鹽外，還至少含有雙胍類藥物和吡格列酮這兩種降血糖藥物當(dāng)中的一種藥物作為有效成分。?

(2)所述含有齊墩果酸的藥物組合物在制備預(yù)防和／或治療高血糖藥物方面的用途。?

(3)將所述含有齊墩果酸的藥物組合物用于預(yù)防和／或治療高血糖的方法，該方法是利用將齊墩果酸或其藥學(xué)上可接受的鹽與雙胍類藥物和／或吡格列酮組合使用所導(dǎo)致的協(xié)同作用來(lái)系統(tǒng)性地達(dá)到降血糖、控制體重和保護(hù)腎臟療效，進(jìn)而預(yù)防和／或治療糖尿病及其并發(fā)癥。?

(4)將所述含有齊墩果酸的藥物組合物用于降低雙胍類藥物和／或吡格列酮的毒副作用的方法，其包括對(duì)給予批準(zhǔn)劑量的雙胍類藥物和／或吡格列酮的高血糖患者再給予有效劑量的齊墩果酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，或?qū)o予低于批準(zhǔn)劑量的雙胍類藥物和／或吡格列酮的高血糖癥患者再給予有效劑量的齊墩果酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，以抑制由于給予雙胍類藥物和／或吡格列酮所引起的毒副作用。?