[發明專利]多臂聚乙二醇衍生物及其與藥物的結合物和凝膠

有效

• 申請號: 201410008921.2
• 申請日: 2009-12-25
• 公開（公告）號: CN103755949A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 趙宣;林美娜
• 申請（專利權）人: 天津鍵凱科技有限公司
• 主分類號: C08G65/332
• 分類號: C08G65/332;C08G65/333;C08G65/334;A61K47/48;A61K47/34
• 代理公司: 北京嘉和天工知識產權代理事務所(普通合伙) 11269
• 代理人: 甘玲

本申請是2009年12月25日遞交的中國專利申請號為200910259749.7、發明名稱為“多臂聚乙二醇衍生物及其與藥物的結合物和凝膠”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及一種具有不同類型活性基團的多臂聚乙二醇衍生物、其制備方法以及其與藥物分子的結合物和形成的凝膠材料。本發明還涉及包含所述新型具有不同類型活性基團的多臂聚乙二醇衍生物及其形成的凝膠在制備藥物制劑和醫療器械材料中的應用。

背景技術

目前，聚乙二醇衍生物被廣泛地用于與蛋白質、多肽以及其他治療藥物結合以延長所述藥物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性。在臨床使用中，PEG及其衍生物作為制作藥物制劑的載體已經在很多藥品中得到了廣泛的應用，而將PEG鍵合到藥物分子的嘗試在最近十年里也得到了長足的發展，在許多批準藥品中被廣泛使用，如，它是一種α-干擾素與聚乙二醇的結合物,表現出了更長的循環半衰期和更好的治療效果。聚乙二醇在人體內的代謝過程已相當清楚，是一種安全的、無副作用的合成高分子材料。

在藥物修飾方面，最新的研究方向是將一種靶向分子用聚乙二醇連接到藥物分子上，使得藥物分子能在病灶附近富集，從而發揮最好的療效。例如，把抗癌藥物連接到單克隆抗體上。最近，本公司的研究認為把兩種不同的藥用分子用聚乙二醇結合到一起，可以在保持前述的提高藥物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性的同時，充分發揮兩個分子的協同作用。分子間的協同作用在中醫理論中是相當重要的。當要把兩個或兩個以上的不同分子用聚乙二醇連接時，需要一種具有異雙官能團的聚乙二醇衍生物。目前，本公司生產多種具有異雙官能團的聚乙二醇衍生物。例如，MAL-PEG-NHS，丙烯酸-PEG-NHS,HO-PEG-COOH等。但是，這些具有異雙官能團的聚乙二醇衍生物都是直鏈的聚乙二醇衍生物。

直鏈的異雙官能團聚乙二醇衍生物在應有上有一定的局限性。用直鏈的異雙官能團聚乙二醇衍生物連接的兩個分子的比例基本上是1:1。如果有一個分子需要比另一個分子多，例如，一個分子的體內活性低，這就要求活性低的分子比活性高的分子連接多,這對直鏈的異雙官能團聚乙二醇衍生物就是挑戰。同時，在藥物承載方面，多臂聚乙二醇相比直鏈聚乙二醇具有優勢。直鏈的異雙官能團聚乙二醇衍生物只能承載兩個分子；而多臂聚乙二醇具有多個端基，進而具有多個藥物連接點、可以負載多個藥物分子。目前，多臂聚乙二醇廣泛應用于多肽和小分子藥物的PEG化修飾。但是，目前市場上的多臂聚乙二醇衍生物都只具有同一種活性基團。如，4臂聚乙二醇丁二酸酯-NHS酯（4arm-SS）。US6046305展示了一種通過聚合反應形成的只有一個活性基團的星型聚乙二醇衍生物。同是，這種星型聚乙二醇衍生物的一個臂與其它臂通過非醚鍵，如酰胺鍵或酯鍵連接。這種連接方式上是不同的，降低了衍生物的穩定性。

本發明的目的在于克服現有技術中多臂聚乙二醇都只有單一活性基團的現狀，提供一種新型的、結構簡單且穩定的具有不同類型活性基團的多臂聚乙二醇衍生物。這些新型的具有不同類型活性基團的多臂聚乙二醇衍生物包括異雙官能團多臂聚乙二醇衍生物以及異三官能團多臂聚乙二醇衍生物。同時，本發明提供這些新型的具有不同類型活性基團的多臂聚乙二醇衍生物的制備方法，以及所述多臂聚乙二醇的活性衍生物與藥物分子的結合物和形成的凝膠及其凝膠的應用。

發明內容

本發明提供一種新型多臂聚乙二醇衍生物，所述的多臂聚乙二醇衍生物具有通式I的結構：

其中：

F₁、F₂、F₃、F₄為-X-Y型結構，并且F₁、F₂、F₃、F₄中至少有兩個是不同的；