[發明專利]一種促卵泡激素緩釋微球及其制備方法

有效

• 申請號: 201410008207.3
• 申請日: 2014-01-08
• 公開（公告）號: CN103720663A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發明（設計）人: 邱學德;程波;李澤慧;李志鵬;陳云建;普俊學
• 申請（專利權）人: 昆明制藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K38/24;A61K47/34;A61P15/08
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵;馮瓊

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別涉及一種促卵泡激素緩釋微球及其制備方法。

背景技術

據研究在已婚人群中有將近15%的夫婦存在著不孕不育，而其中近一半是由男性因素引起的。引起男性不育的原因是復雜的，其中無精子癥大約占了10%。無精癥可分為梗阻性無精癥(Obstructive?azoospermia,OA)和非梗阻性無精癥(Non-obstructive?azoospermia，NOA)。NOA患者的睪丸生精功能缺陷,甚至不能產生精子。一部分NOA患者睪丸內仍然可以找到精子，通過單精子胞漿內注射技術（ICSI）獲得生育機會；另一部分睪丸內無精子生成的患者就沒有生育機會，這部分患者是治療的難點。研究發現，很多睪丸內沒有精子NOA患者睪丸局部都有生精細胞存在，即便是唯支持細胞綜合癥(sertoli?cell?only?syndrome，SCOS)也可以在其睪丸的局部找到生精細胞；這一研究結果給了我們有益的啟示：如果能夠有效促進NOA患者睪丸內殘存的各級生殖細胞發育成精子，則有望獲得作ICSI治療的精子，解決臨床難題。目前想到的解決方法有同種異體生殖細胞移植和生殖細胞的體外培養，但是由于倫理及技術等各種原因而無法推廣。

促卵泡激素(follicle?stimulating?hormone，FSH)是一種垂體的糖蛋白激素，它對于維持男性和女性的正常生育功能是必需的。在男性中，FSH決定了睪丸中支持細胞的數量以及精子發生的數量和質量。因此，FSH被認為是促使精子發生和成熟的最重要的激素。促卵泡激素受體(follicle?stimulating?hormone?receptor，FSHR)表達于支持細胞的漿膜上，FSH通過結合FSHR后激活G蛋白偶聯機制而起作用。FSH受體信號對刺激支持細胞的增殖以及維持睪丸正常的精子產生是必需的。體外生殖細胞成熟分化實驗證實增加培養液里的FSH濃度，有利于生殖細胞成熟分化。鑒于以上研究結果，我們想到：增加NOA患者睪丸內FSH的濃度，有可能使其殘余的生殖細胞發育成精子，使NOA患者獲得生育機會。但是FSH屬多肽類藥物，蛋白質多肽類藥物半衰期短需頻繁給藥來維持有效治療濃度，導致治療周期長，注射次數多，患者依從性差，堅持完成療程者少。

因此，提供一種能夠長時間持續發揮作用的促卵泡激素緩釋微球具有重要的現實意義。

發明內容

本發明要解決的技術問題為提供一種促卵泡激素緩釋微球及其制備方法。本發明以乳酸-羥基乙酸共聚物為載體材料，采用復乳-溶劑揮發法制備的促卵泡激素緩釋微球，體內可以連續釋放17天，體內累積釋放率達70%。

具體地，本發明提供了一種促卵泡激素緩釋微球，包含促卵泡激素、重均分子量為7,000-25,000的乳酸-羥基乙酸共聚物、助溶劑和穩定劑；所述促卵泡激素緩釋微球的平均粒徑為8.1～9.1μm。

微球緩釋給藥系統是一種藥物載體給藥系統，它以生物可降解聚合物為載體材料將藥物包封于微球載體中，通過微球內部的孔道以及高分子材料的溶蝕降解來調控藥物在體內外的釋放，延長藥物作用時間，提高藥物穩定性，改變藥物在體內的分布，使藥物濃集于靶區，提高療效，降低毒副作用。本發明的載體材料為乳酸-羥基乙酸共聚物，由兩種單體——乳酸和羥基乙酸隨機聚合而成，是一種可降解的功能高分子有機化合物，具有良好的生物相容性、無毒、良好的成囊和成膜的性能。

作為優選，所述乳酸-羥基乙酸共聚物中，乳酸與羥基乙酸的聚合比例（摩爾比）為50:50。

作為優選，所述促卵泡激素與乳酸-羥基乙酸共聚物的重量比為1：2×10⁵。

作為優選，所述聚乙烯醇的分子量為31000-50000。

作為優選，所述促卵泡激素與聚乙二醇、聚乙烯醇的重量比為0.00001：0.02：1。

作為優選，助溶劑為聚乙二醇、乳糖、微晶纖維素或聚乙烯吡咯烷酮中的一種或兩者以上的混合物。

作為優選，穩定劑為聚乙烯醇。

本發明所述緩釋微球形態良好、粒徑分布均勻，緩釋性能良好，表現在以下兩個方面：（1）緩釋時間長：體外緩釋可達一個月，體內釋放可持續17天；（2）累積釋放率高：體外累積釋放率約為80%，體內累積釋放率約為85%；可減少患者的給藥頻率，提高患者的依從性。另外，本發明促卵泡激素緩釋微球載藥量可達33.7mIU/mg。

本發明還提供了一種上述促卵泡激素緩釋微球的制備方法，該方法包括以下步驟：