[發明專利]一種合成2,5?二羰基哌嗪類化合物的方法

有效

• 申請號: 201410007958.3
• 申請日: 2014-01-03
• 公開（公告）號: CN103772375B
• 公開（公告）日: 2017-04-12
• 發明（設計）人: 郁彭;劉琰;全德武;商天奕;徐傳明;蘆逵
• 申請（專利權）人: 天津科技大學
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;C07D403/04;C07D401/04;C07D413/04
• 代理公司: 天津盛理知識產權代理有限公司12209
• 代理人: 趙瑤瑤

技術領域

本發明涉及有機合成領域，尤其是一種合成2,5-二羰基哌嗪類化合物的方法，涉及利用Ugi反應與Micheal反應聯用合成2,5-二羰基哌嗪類化合物。?

背景技術

2,5-二羰基哌嗪（2,5-DKPs）類化合物是一類重要的雜環化合物，廣泛存在于天然產物和食品藥品中，具有良好的生物活性和較高的藥用價值，受到各國科學家的關注。早期報道了各種合成這類化合物的方法，比如縮肽合成法，Ugi合成法，分子內Wittig合成法等，逐漸發展出了一系列行之有效的合成2,5-二羰基哌嗪類化合物的方法。?

近期Santra和Andreana兩位科學家報道了用Ugi反應與Micheal反應聯用的策略，快速高效合成出一系列2,5-二羰基哌嗪類化合物。但是該反應需要微波輔助加熱且反應條件較為苛刻（300W,200°C,and18bar）；當大位阻取代基的異腈（如叔丁基異腈）作為反應物時，未能得到預期的產物。這就為后續反應條件的優化創新留下了巨大的空間。?

發明內容

本發明的目的是提供一種合成2,5-二羰基哌嗪類化合物的方法，本方法在溫和的條件下應用Ugi反應與Micheal反應聯用一鍋煮的策略合成2,5-二羰基哌嗪類化合物，使大位阻取代基異腈（如叔丁基異腈）具有良好的底物試用性。?

本發明實現目的的技術方案如下：?

一種合成2,5-二羰基哌嗪類化合物的方法，合成路線如下：?

所述溶劑為甲醇、反應溫度為45℃、反應時長為10-20小時，所述的R₁為對4-甲基苯基，正丙級或芐基，所述的R2為甲氧酰基或乙氧酰基，所述醛為α位為雜原子的芳雜環醛。?

而且，所述X為氮或氧。?

而且，所述的R3為叔丁基，正丁基，環己基或芐基。?

本發明的優點和積極效果如下：?

1、本發明中涉及的Ugi反應所使用的醛為α位為雜原子的芳雜環醛，這類醛參與Ugi反應后，其芳環上的雜原子能與Ugi產物中的酰胺形成分子內氫鍵，從而促進Micheal反應的順利進行，實現反應條件溫和的目的，所有反應一次完成，方便快速。?

2、本申請首次運用新方法合成出了一系列2,5-DKPs類化合物，在建立該類化合物庫的合成應用方面具有廣闊的前景，適用于大位阻取代基異腈（如叔丁基異腈）。?

具體實施案例?

下面結合實施例，對本發明進一步說明，下述實施例是說明性的，不是限定性的，不能以下述實施例來限定本發明的保護范圍。?

一種合成2,5-二羰基哌嗪類化合物的方法，反應機理如下式所示：?

本發明Ugi反應所使用的醛為α位為雜原子的芳雜環醛。這類醛參與Ugi反應后，其芳環上的雜原子能與Ugi產物中的酰胺形成分子內氫鍵，從而促進Micheal反應的順利進行，實現反應條件溫和的目的。?

通過以下合成路線，應用Ugi反應與Micheal反應的聯用，一鍋煮合成出一系列的2,5-二羰基哌嗪類化合物。已合成的2,5-二羰基哌嗪類化合物的命名與結構如下表所示：?

表1?

具體命名與結構如上表1所示。?

以上2,5-二羰基哌嗪類化合物均是通過以下合成通法合成的：?

在圓底燒瓶中加入2.0mL甲醇，依次加入Ugi反應的四個組分，醛（0.20mmol）、胺（0.20mmol）、酸（0.20mmol）和異腈（0.24mmol），然后加熱至45℃反應，10-20h后點板檢測反?應完全后，用乙酸乙酯：二氯甲烷：石油醚=1：1：10至1：1：5作為流動相，柱層析得到表1所示各化合物，收率：62-96%。?

下面通過實施例具體說明。?

實施例1?

在圓底燒瓶中加入2.0mL甲醇，依次加入，噻唑-2-醛22.6mg（0.20mmol）、對甲苯胺21.4mg（0.20mmol）、馬來酸單甲酯26.0mg（0.20mmol）和叔丁基異腈16.6mg（0.24mmol），然后加熱至45℃反應，10-20h后點板檢測反應完全后，用乙酸乙酯：二氯甲烷：石油醚=1：1：10至1：1：5作為流動相，柱層析得到化合物172.2mg，收率：87%。?

化合物1（結構如下式所示）的合成。?

實施例1的合成方法同上述合成通法。?

白色固體；收率：87%。?