[發明專利](E)?4?(1?咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制備方法

有效

• 申請號: 201410007254.6
• 申請日: 2014-01-08
• 公開（公告）號: CN104761500B
• 公開（公告）日: 2017-11-21
• 發明（設計）人: 王景成;牛華英;郭慶軍;趙利軍
• 申請（專利權）人: 濟南大成醫藥發展有限公司
• 主分類號: C07D233/56
• 分類號: C07D233/56
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所37218
• 代理人: 李桂存

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種奧扎格雷中間體即(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制備方法。

背景技術

奧扎格雷是一種新型的抗血小板聚集藥，化學名為(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸。奧扎格雷能夠阻礙前列腺素H2（PGH2）生成血栓烷A₂（TX A₂），促使血小板所衍生的PGH₂轉向內皮細胞，內皮細胞用以合成PGI₂，從而改善TX A₂與前列腺素PGI₂的平衡異常。奧扎格雷具有抑制血小板的聚集和擴張血管作用。

奧扎格雷的合成工藝有很多種，合成的難點和重點就在于奧扎格雷甲酯的合成，即4-溴甲基肉桂酸甲酯與咪唑負離子合成(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的反應，該反應的關鍵就在于能夠制出不被氧化且純凈的咪唑負離子。然而常規的制備咪唑負離子的過程可能會引入其他的負離子影響后繼反應。

目前尚無用金屬鈉與咪唑反應制備咪唑負離子的報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制備方法。

本發明的目的是這樣實現的：

一種(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制備方法，包括以下步驟：

（a）咪唑負離子的制備：咪唑溶解于甲苯或者四氫呋喃中，攪拌并加熱至咪唑溶解，加入金屬鈉，反應2-4h至金屬鈉反應完全，得咪唑負離子；

（b）(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制備：將咪唑負離子溶于四氫呋喃、丙酮或者乙腈中，保溫15-20℃滴加4-溴甲基肉桂酸甲酯的四氫呋喃、丙酮或者乙腈溶液，20-25℃反應2-4h，過濾，減壓濃縮，濃縮物加入純化水重結晶，真空干燥，得白色固體為(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯。

所述的(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制備方法，所述步驟（a）中，攪拌加熱至咪唑溶解是指用四氫呋喃30℃加熱或者用甲苯90℃加熱。

所述的(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制備方法所述步驟（a）中選用甲苯溶解咪唑時，步驟（b）在溶解咪唑負離子之前先減壓蒸出步驟（a）中的甲苯。

所述的(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制備方法，所述（b）中滴加4-溴甲基肉桂酸甲酯的四氫呋喃、丙酮或者乙腈溶液需要在1.5-2h滴完。

所述的(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制備方法，所述（b）中真空干燥溫度為60℃。

所述的(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制備方法，所述（b）中20-25℃反應時間優選3h。

本發明的(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制備方法具有下列優點：

（1）本發明提供了一種新的制備(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的方法，該方法收率高。

（2）本發明提供了一種新的制備咪唑負離子的方法，該方法是將咪唑溶于四氫呋喃或者甲苯中，再與金屬鈉反應，尚未有關于這種制備咪唑負離子的報道，且收率高，雜質少，反應式如下

。

（3）本發明篩選了能夠實現以上述第（2）條的反應用溶劑，反應所取溶劑的選擇需要符合以下兩個條件：

（a）溶劑本身不與金屬鈉發生反應，

（b）溶劑對咪唑有較高的溶解度，

本發明通過大量的試驗選出了符合條件的溶劑主要有四氫呋喃和甲苯，并通過試驗證明了他們的效果。

具體實施方式

以下通過實施例的形式對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明，但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例，凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。

實施例1(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯制備1

在250ml三口瓶中加入無水四氫呋喃60 ml，咪唑30 g，攪拌，稍加熱（約30℃）使物料溶解，加入切碎金屬鈉2.0 g，約4h金屬鈉反應完全，加入60 ml四氫呋喃稀釋反應體系，保溫15℃～20℃滴加由22g 4-溴甲基肉桂酸甲酯與60ml四氫呋喃配成的溶液，約1.5～2h滴完，保溫至20℃～25℃反應3h，過濾反應體系得濾液，濾液轉入500ml三口瓶中，減壓濃縮至不出餾止，殘留物中加入純化水約300ml，攪拌析出結晶，過濾得白色固體，60℃真空干燥。摩爾收率85%。

實施例2(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯制備2