[發明專利]一種抗凝血藥阿哌沙班的制備方法及關鍵中間體

有效

• 申請號: 201410006582.4
• 申請日: 2014-01-07
• 公開（公告）號: CN103694237A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: 劉超;王國平;侯建;郭璠
• 申請（專利權）人: 上海現代制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D211/76;C07D211/88
• 代理公司: 上海衡方知識產權代理有限公司 31234
• 代理人: 卞孜真;胡美珍

技術領域

本發明涉及醫藥制造技術領域，具體的說是關于抗凝血藥阿哌沙班的制備方法以及制備過程中的關鍵中間體。

背景技術

阿哌沙班，化學名l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，CAS號：503612-47-3，具有如下的分子結構。

阿哌沙班是一種口服的選擇性活化Ⅹa因子抑制劑，由輝瑞與百時美施貴寶聯合開發，并于2011年5月20日獲得歐洲藥品監管機構的生產許可用于預防接受擇期髖關節或膝關節置換術的成年患者出現靜脈血栓栓塞癥。

目前國際公開的阿哌沙班合成工藝有：(1)專利WO03026652；(2)專利WO03049681；(3)CN101967145；(4)文獻Brad?DM,Scott?BT,Shiang?YC,et?al.J?Label?Compd?Radiopharm,2010,53(5-6):355-367；(5)專利WO2012168364；(6)文獻Donald?J.P.Pinto,Michael?J.Orwat,Stephanie?Koch，et?al.J.Med.Chem.2007,50(22),5339–5356頁；(7)專利WO2007001385。

專利WO03026652報道的工藝路線采用對碘苯胺為起始物料，經環合，氯代，嗎啡啉取代得化合物3，再用對甲氧基苯胺與α-氯乙酰乙酸乙酯反應得化合物4，再用化合物4與3反應得化合物5，5再經Ullmann反應，氨解反應得化合物1，總收率7.33%。該方法解決了合成吡唑環的關鍵反應，但該方法選用了昂貴的碘代苯衍生物作為原料，同時Ullmann反應條件苛刻，操作復雜，單步收率低，副產物多，使得路線設計不夠合理，總收率較低，不適用于廣泛生產。詳見路線1：

CN101967145報道的工藝路采用對硝基苯胺為起始物料，經成環反應得化合物7，再通過氯代，嗎啡啉取代得化合物8，經硝基還原為胺后再環合得化合物10，化合物10與4反應得化合物6，最后氨解得化合物1，總收率26.10%。該路線規避了專利WO03026652中的Ullmann反應，反應條件相對溫和，應用性較強；但該路線在設計上欠缺合理性，主要表現在化合物8中的烯胺結構對酸敏感，其酰胺結構對強堿耐受度不高，故其后續的幾步反應都需要在中性至弱堿性中進行；同時化合物8制備化合物9的過程中采用堿性的硫化物對硝基的還原不夠徹底，對酰胺鍵有破壞作用，故有較多的副產物生成；合成化合物10的過程中酰氯會與化合物9發生較嚴重的副反應，這樣的缺點限制了該路線的實際應用。詳見路線2：

文獻Brad?DM,Scott?BT,Shiang?YC,et?al.J?Label?Compd?Radiopharm,2010,53(5-6):355-367所述路線采用對硝基苯胺為起始物料，經成環，氯代得化合物7，再用碳酸鋰消除得化合物11，11與化合物4成吡唑環后，再經還原，成環得化合物6，最后氨解為化合物1，總收率13.87%。該方法不使用嗎啡啉做縮合劑從而簡化了操作，同時化合物12的還原也比較容易進行；但從化合物13到化合物6為哌啶酮環的合成，在與路線2中對應哌啶酮環的合成中可以看出，路線3將該反應設計在合成吡唑環之后副產物增多，收率明顯降低，故該路線的設計欠缺合理性；此外，從化合物14開始的后面幾步工藝復雜；原甲酸三乙酯刺激性較大。詳見路線3：

通過以上3條路線的分析，合成阿哌沙班的現有工藝存在以下缺點：

1)合成路線不合理；

2)無法避免昂貴或毒性、刺激性較大的試劑；

3)反應副產物多；

4)總收率低；

5)反應操作復雜、條件苛刻。

鑒于上述的缺點，本發明提供了一種操作簡便且成本相對低廉的適合工業化生產的阿哌沙班的合成方法。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種操作簡便且成本相對低廉的適合工業化生產的阿哌沙班的合成新方法，還確定該方法中的新化合物。

一方面，本發明提供了一種抗凝血藥阿哌沙班的制備方法，包括以下步驟：

步驟(1).以N-(4-硝基苯基)-3,3-二氯-2-氧代哌啶(化合物15)為起始原料，經還原反應得到化合物16；

步驟(2).化合物16與5-溴戊酰氯發生酰化反應得到化合物17；