[發明專利]一種一步合成4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法

有效

• 申請號: 201410006251.0
• 申請日: 2014-01-07
• 公開（公告）號: CN103772315A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: 牟應科;張忠政;張世鳳;侯旭會
• 申請（專利權）人: 山東匯海醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 東營雙橋專利代理有限責任公司 37107
• 代理人: 侯玉山

技術領域

本發明涉及一種頭孢托侖酯中間體的合成方法，更具體的說是一種合成4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法。

背景技術

4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯是一種淡黃色至白色晶體，熔點27-28^oC，主要用于合成頭孢托侖酯。

目前國內外生產4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法主要按照以下兩條路線進行：

路線1、是將2-氯乙酰乙酸乙酯和硫脲在乙醇中反應，生成2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，然后進行重氮化反應得到4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯（如CN101921268、Tetrahedron，69（22）?4436-4444；2013、Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?Letters,?18(23)?6231-6235;2008，但該路線在進行重氮化時收率不高，同時使用了含磷化合物，酸堿中和后廢液量大，大規模處理環保難度很大；

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路線2：是將二硫化碳和氨氣首先反應生成氨基甲磺酸鹽，然后和2-氯乙酰乙酸乙酯反應，生成含硫中間體，然后用雙氧水進行氧化后得到4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯（如?JP2009256247、WO2006108701，但該路線使用到易燃易爆的氨氣和二硫化碳，同時在雙氧水氧化過程中容易生成一些含硫的副產物，味道十分難聞，對環境不好，工業化難度較大。

同時這兩條合成路線均為多步反應，路線較為繁瑣，操作不便。

鑒于上述工藝的限制和缺點，需要進行改進。

發明內容

本發明目的是提供一種一步合成4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法，克服已有技術普遍存在的操作步驟多、三廢量大、環境污染大等問題。

本發明涉及一種一步4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法，合成路線如下：

具體技術方案是：將2-氯乙酰乙酸乙酯和硫氰酸銨混合后，在100-180^oC反應2-6小時，反應完成后加水溶解生成的氯化銨，然后過濾得到4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；所述2-氯乙酰乙酸乙酯與硫氰酸銨的摩爾比為1:1.01~1:1.5。

上述方案合成得到的是淡黃色的4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，如需得到白色的產品，可以將該淡黃色的產品進行減壓蒸餾即可。

上述方案可進一步優選為：

所述2-氯乙酰乙酸乙酯與硫氰酸銨的摩爾比優選為1:1.15。

所述的反應溫度優選為160-165^oC，此溫度條件下，硫氰酸銨分解成氨和硫氰酸的程度較為均勻和徹底。

相對于現有的技術，本發明具有以下特點：

1、反應過程中不適用溶劑；

2、一步合成，步驟少，操作簡便；

3、不使用有毒有害或者易燃易爆的原料，環保壓力大大減小。

具體實施方式

實施例1：

向反應釜中加入2-氯乙酰乙酸乙酯164.5g（1mol），硫氰酸銨87.5g（1.15mol），開啟攪拌，升溫至160℃，在160-165℃，保溫反應5h，反應完畢后加入水150g，攪拌后過濾，自然風干，得淡黃色4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯158g，收率92.28%。

實施例2：

向反應釜中加入2-氯乙酰乙酸乙酯164.5g（1mol），硫氰酸銨99g（1.3mol），開啟攪拌，升溫至170℃，在170-175℃，保溫反應3h，反應完畢后加入水130g，攪拌后過濾，自然風干，得淡黃色4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯144g，收率84.10%。

實施例3：

向反應釜中加入2-氯乙酰乙酸乙酯164.5g（1mol），硫氰酸銨80g（1.05mol），開啟攪拌，升溫至130℃，在130-135℃，保溫反應6h，反應完畢后加入水160g，攪拌后過濾，自然風干，得淡黃色4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯150g，收率87.61%。

實施例4?：

向反應釜中加入2-氯乙酰乙酸乙酯164.5g（1mol），硫氰酸銨114g（1.5mol），開啟攪拌，升溫至100℃，在100-105℃，保溫反應6h，反應完畢后加入水150g，攪拌后過濾，自然風干，得淡黃色4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯124g，收率72.42%。

實施例5：