[發(fā)明專利]用泊洛沙姆和油性介質(zhì)制備含非甾體抗炎藥物注射劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410005520.1
• 申請日: 2014-01-07
• 公開（公告）號: CN103705455A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王玉萬;戴曉曦;潘貞德;任雅楠;翁志飛;沈力
• 申請（專利權(quán)）人: 王玉萬
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K45/00;A61K47/34;A61K47/38;A61P29/00;A61K31/192;A61K31/44;A61K31/405
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于獸藥制劑制備技術(shù)，具體涉及用泊洛沙姆407和油性介質(zhì)為載體，制備含非甾體抗炎藥物的獸用長效注射劑。

背景技術(shù)

泊洛沙姆為聚氧乙烯-聚氧丙烯醚類共聚物，此類聚合物有多種規(guī)格，其中泊洛沙姆407(以下簡稱P407)的水溶液具有“隨溫度升高由溶膠向凝膠轉(zhuǎn)化的特性”，一定濃度的P407水溶液一般在30℃以上即發(fā)生膠凝，據(jù)此特性，P407被用于緩釋注射劑的制備，該制劑被稱之為原位膠凝制劑。含P407的原位膠凝注射劑注入體內(nèi)后，在體溫的作用下，一般在1分鐘左右，即由溶膠轉(zhuǎn)變?yōu)槟z(半固體)，藥物被包裹在凝膠中，從而減緩了釋藥速率，使藥效維持時間延長。文獻(xiàn)和專利公開的含P407的原位膠凝注射劑，是以水為主要溶劑，制劑中P407的濃度要達(dá)到20％以上才會有較好的緩釋作用；在制劑中加入一定量的甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、高取代羥丙基纖維素(H-HPC)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)等阻滯劑，可增強(qiáng)緩釋作用，但會導(dǎo)致制劑粘度升高，使注射更加困難。

P407也是一種水溶性很好的非離子表面活性劑，更多的是被用于制備乳劑、乳膏劑、水性栓劑、滴丸劑等；P407也被作為難溶藥物(水溶性很差的藥物)的分散載體，用于制備固溶體，已公開的用P407制備的固溶體，多是用于內(nèi)服制劑的制備。

本發(fā)明不同于已公開的技術(shù)，本發(fā)明是將藥物與P407(或與P407和纖維素醚類)組成固溶體或其它形式的載藥微粒(如附聚體)，并用油性介質(zhì)(注射用植物油、十四烷酸異丙酯，以下簡稱IPM)替代水來制備含P407的緩釋注射劑。本制劑注入動物皮下或肌內(nèi)，載藥微粒在“突破”油相接觸體液(水)后，借助于P407“吸水(體液)”或吸水溶脹(在HPMC或H-HPC存在時)，“粘聚”在一起，在注射部位形成高濃度與高粘度的、并具有“生物粘附性”(在HPMC或H-HPC存在時)的半固體團(tuán)塊，藥物被包裹在團(tuán)塊中，從而有效的延長了釋藥時間。并且由于P407的分散作用，使難溶藥物釋藥較完全，從而提高了疏水性藥物的生物利用度，減少了注射部位藥物殘留。

本發(fā)明涉及的非甾體抗炎藥物包括：奈普生、酮洛芬、布洛芬、卡布洛芬、氟尼辛葡甲胺、雙氯芬酸及其鈉鹽、吲哚美辛及其鈉鹽。實(shí)驗(yàn)表明，以上這些非甾體抗炎藥物都能與P407或與P407／HPMC(或H-HPC)組合，并分散于油性介質(zhì)中，制備出優(yōu)秀的緩釋注射劑。以上非甾體抗炎藥物在獸醫(yī)臨床主要用于動物的解熱、鎮(zhèn)痛、消炎、抗風(fēng)濕，它們的“性狀、藥理和用途”等在《獸藥手冊》(朱模忠主編，化學(xué)工業(yè)出版社，2002年7月第1版，第245-250頁)和公開文獻(xiàn)中均有記載和描述。含這些藥物的市售注射劑，多數(shù)是以水／有機(jī)溶劑(如乙醇、1，2-丙二醇、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醛縮甘油等)為共溶劑制備的溶液型制劑；文獻(xiàn)或?qū)＠_的含上述藥物的注射劑有溶液型制劑、混懸型制劑、乳劑、有含微球或微囊或不同緩釋載體的長效注射劑，也有以水為介質(zhì)的含P407的原位膠凝注射劑或含乙酸異丁酸蔗糖酯的原位膠凝制劑。但含非甾體抗炎藥物／P407載藥微粒或含非甾體抗炎藥物／P407／HPMC(或H-HPC)載藥微粒的油質(zhì)長效注射劑未見報道。

發(fā)明內(nèi)容

將非甾體抗炎藥物與P407或與P407和HPMC(或H-HPC)組成載藥微粒，并以載藥微粒狀態(tài)分散于油性介質(zhì)中，這是本制劑的突出特征。本發(fā)明制劑組成和制備方法如下：

制劑組成：本制劑主要由非甾體抗炎藥物、P407和油性介質(zhì)組成。每升注射劑中含非甾體抗炎藥物50-140g、P40730-140g、油性介質(zhì)加至1升。

所述的非甾體抗炎藥物包括：奈普生、酮洛芬、布洛芬、卡布洛芬、氟尼辛葡甲胺、雙氯芬酸及其鈉鹽、吲哚美辛及其鈉鹽。這些非甾體抗炎藥物均已商品化，在《中國獸藥典》和獸藥手冊及相關(guān)文獻(xiàn)中均可查到。其中奈普生、酮洛芬、布洛芬、卡布洛芬、雙氯芬酸、吲哚美辛，在水中的溶解度很小；氟尼辛葡甲胺、雙氯芬酸鈉、吲哚美辛鈉，在水中有較好的溶解性。

所述的油性介質(zhì)為IPM或注射用大豆油或玉米油或茶籽油。

在以上所述的每升注射劑中還可加入20-60g?HPMC或H-HPC，HPMC或H-HPC需與P407組合成固溶體或與P407和非甾體抗炎藥物一起組成載藥微粒，才能用于本制劑的制備。H-HPC在甲醇、乙醇等低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑中有很好的溶解性，非水溶性的非甾體抗炎藥物在這些低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑中同樣有很好的溶解性，這是H-HPC、P407、非甾體抗炎藥物能夠組成一體，制備成載藥微粒的重要基礎(chǔ)。