[發(fā)明專利]含鹽酸多西環(huán)素/泊洛沙姆載藥微粒的油質(zhì)注射劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410005510.8
• 申請日: 2014-01-07
• 公開（公告）號: CN103705453B
• 公開（公告）日: 2017-03-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王玉萬;戴曉曦;潘貞德;翁志飛;任雅楠;沈力
• 申請（專利權(quán)）人: 王玉萬
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K9/06;A61K31/65;A61K47/44;A61K47/10;A61K47/38;A61K47/12
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于獸藥制劑制備技術(shù)，具體涉及將鹽酸多西環(huán)素和泊洛沙姆407制備成載藥微粒，將載藥微粒懸浮于油性介質(zhì)中，制備含鹽酸多西環(huán)素載藥微粒的獸用長效注射劑。

背景技術(shù)

目前已商品化的獸用多西環(huán)素注射劑和專利公開的技術(shù)，其劑型多為溶液型，制劑需充氮貯存，并且組成制劑的水、有機溶劑、助溶劑、絡(luò)合劑、抗氧化劑等助劑的用量和制劑的pH值都要求的很嚴(yán)格，稍有偏差，制劑的穩(wěn)定性便會出現(xiàn)問題，該劑型不易制備出穩(wěn)定的高濃度制劑，緩釋效果也不明顯，該劑型對注射部位組織有損傷。專利CN101862293B公開了以植物油和表面活性劑為載體制備的含鹽酸多西環(huán)素的混懸液，該制劑穩(wěn)定性好、具有緩釋作用，一次用藥，藥效維持時間長達2天。專利CN102440998A描述的是一種以植物油為載體制備的含鹽酸多西環(huán)素和磷酸替米可星的復(fù)方制劑。專利CN102895245A描述的是一種含鹽酸多西環(huán)素和甲氧芐啶的水包油型納米乳制劑。

泊洛沙姆為聚氧乙烯-聚氧丙烯醚類共聚物，此類聚合物有多種規(guī)格，其中泊洛沙姆407(以下簡稱P407)的水溶液具有“隨溫度升高由溶膠向凝膠轉(zhuǎn)化的特性”，一定濃度的P407水溶液一般在30℃以上即發(fā)生膠凝，據(jù)此特性，P407被用于緩釋注射劑的制備，該制劑被稱之為原位膠凝制劑。含P407的原位膠凝注射劑注入體內(nèi)后，在體溫的作用下，一般在1分鐘左右，即由溶膠轉(zhuǎn)變?yōu)槟z(半固體)，藥物被包裹在凝膠中，從而減緩了釋藥速率，使藥效維持時間延長。文獻和專利公開的含P407的原位膠凝注射劑，是以水為主要溶劑，制劑中P407的濃度要達到20％以上才會有較好的緩釋作用；在制劑中加入一定量的甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、高取代羥丙基纖維素(H-HPC)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)等阻滯劑，可增強緩釋作用，但會導(dǎo)致制劑粘度升高，使注射更加困難。

P407也是一種水溶性很好的非離子表面活性劑，更多的是被用于制備乳劑、乳膏劑、水性栓劑、滴丸劑等；P407也被作為難溶藥物(水溶性很差的藥物)的分散載體，用于制備固溶體，已公開的用P407制備的固溶體，多是用于內(nèi)服制劑的制備。

本發(fā)明制劑不同于已公開的含鹽酸多西環(huán)素的注射劑和含P407的原位膠凝注射劑，本發(fā)明是將鹽酸多西環(huán)素與P407(或與P407和纖維素醚類)組成固溶體或其它形式的載藥微粒(如附聚體)，并用油性介質(zhì)(十四烷酸異丙酯，以下簡稱IPM；注射用植物油)替代水來制備含P407的注射劑。本制劑穩(wěn)定性好，經(jīng)過將鹽酸多西環(huán)素與P407組合成載藥微粒并分散于油性介質(zhì)中，從而克服了鹽酸多西環(huán)素易氧化、易降解，很不穩(wěn)定的缺陷。本制劑注入動物皮下或肌內(nèi)，載藥微粒在“突破”油相接觸體液(水)后，借助于P407“吸水(體液)”或吸水溶脹(HPMC或H-HPC存在時)，“粘聚”在一起，在注射部位形成高濃度與高粘度的、并具有“生物粘附性”(在制劑中含有H-HPC或HPMC時)的半固體團塊，藥物被包裹在團塊中，從而有效的延長了釋藥時間，因此，本制劑還有很好的緩釋作用。

發(fā)明內(nèi)容

將鹽酸多西環(huán)素與P407、或?qū)Ⅺ}酸多西環(huán)素與P407和HPMC(或H-HPC)制備成載藥微粒，并將載藥微粒懸浮于油性介質(zhì)中，經(jīng)研磨制備成含鹽酸多西環(huán)素的油質(zhì)長效注射劑，這是本制劑的突出特征。

本制劑組成和制備方法如下：

本制劑包括鹽酸多西環(huán)素、P407和油性介質(zhì)。每升制劑中含鹽酸多西環(huán)素80-200g、P40720-150g、油性介質(zhì)加至1升。

所述的油性介質(zhì)為IPM或注射用大豆油、玉米油、茶籽油中的一種。

所述的每升注射劑中還可加入20-60g?HPMC或H-HPC，HPMC或H-HPC需與P407組合成固溶體或與P407和鹽酸多西環(huán)素一起組成載藥微粒，才能用于本制劑的制備。H-HPC在甲醇中有很好的溶解性，鹽酸多西環(huán)素在甲醇中同樣有很好的溶解性，這是H-HPC、P407、鹽酸多西環(huán)素能夠組成一體，制備成載藥微粒的重要基礎(chǔ)。