[發明專利]一種磺化去氫松香酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201410004774.1
• 申請日: 2014-01-07
• 公開（公告）號: CN103772241A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: 張在富;吳浩山;許馨文
• 申請（專利權）人: 珠海億邦制藥股份有限公司;億邦國創藥物研究院(北京)有限公司
• 主分類號: C07C309/58
• 分類號: C07C309/58;C07C303/32;A61K31/255;A61P1/04
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技術領域

本發明涉及磺化去氫松香酸鹽的制備方法及其為一種可用于治療消化道潰瘍、急慢性胃炎及糜爛性胃炎等疾病的藥物。

背景技術

消化性胃潰瘍是由于胃酸、胃蛋白酶的消化作用引起的潰瘍性疾病，多發于胃和十二指腸，該類疾病容易反復發作，容易引起癌變。常用治療藥物有抗酸劑碳酸氫鈉、磷酸鋁，抗胃酸分泌藥物泌素、西咪替丁、雷尼替丁，胃粘膜保護劑硫糖鋁、復方次硝酸鉍、替普瑞酮，促動力藥甲氧氯普胺、多潘立酮、莫沙必利等。抗酸劑使用過多，容易引起胃酸過少，從而明顯降低胃蛋白酶的消化活性，引起消化不良；胃粘膜保護劑如生胃酮可引起水腫、血壓升高等癥狀，而一些促動力藥如甲氧氯普胺引起中樞的不良反應較大。目前治療消化性潰瘍的首選藥物就是抗胃酸分泌藥物，常用抗胃酸分泌藥物西咪替丁會引起心臟傳導阻滯等副作用。因此，急需研究開發新型的抗胃酸分泌藥。

本發明中涉及的磺化去氫松香酸鹽早在80年代日本田邊制藥株式會社就對其進行了研究，發現這些化合物具有顯著的胃粘膜保護、胃蛋白酶活性的抑制和抗胃酸分泌、無耐藥性殺滅幽門螺旋桿菌的作用等，可用作消化潰瘍以及各種胃炎的治療藥物。

現有技術中，將磺化去氫松香酸制備成磺化去氫松香酸鹽反應溶劑為C1-6的脂肪醇，水、DMF和DMSO中的一種溶劑，反應體系為液-勻漿反應，不利于反應，易形成混合物。且反應需要高溫，導致有關物質明顯增加，生產效率低，耗能大，故該制備方法在工業化生產中意義不是很大。

發明內容

為了克服現有技術中的不足，本發明的目的在于提供一種磺化去氫松香酸鹽新的制備方法。

具體講，為實現本發明的目的，采用如下的技術方案：本發明磺化去氫松香酸鹽制備的方法如下：

室溫下磺化去氫松香酸在選自由C1-C10的脂肪族醇和水組成的混合溶媒中，與硝酸鉍鹽、次硝酸鉍、氯化鉍或氫氧化鉍，通過反應制得通式(1)表示的磺化去氫松香酸鹽。

其中，R為或或2BiO、或1/2Zn?H

n＝0-10。

(式1)

進一步優選的制備方法為：1)室溫下將五水硝酸鉍溶于多元醇和水組成的混合溶劑中，過濾得a溶液；2)再將磺化去氫松香酸在C1-C10的脂肪族醇中溶解，待全部溶解后，滴入步驟1所得a溶液中，室溫下反應，離心干燥即得。其中，多元醇為甘油、甘露醇、木糖醇、山梨醇，優選甘油。C1-C10的脂肪族醇優選C1-C4的脂肪醇，進一步優選甲醇、乙醇、異丙醇，更進一步優選乙醇。

更優選的制備方法為：室溫下將五水硝酸鉍溶于甘油∶水＝1∶3的混合溶劑中，全溶后，過濾，再將磺化去氫松香酸溶解到的乙醇中，全溶后，滴入五水硝酸鉍的甘油水溶液中，室溫下反應30min，離心，再用純水打漿，濾餅60℃真空干燥24小時，得磺化去氫松香酸鉍。

本發明所取得的有益效果為：五水硝酸鉍室溫即溶于多元醇和水的混合溶劑中，解決了五水硝酸鉍在水中迅速形成不溶性的堿式硝酸鉍的問題；磺化去氫松香酸室溫溶于乙醇解決了高溫下溶于水而導致有關物質增加的問題，且將磺化去氫松香酸的乙醇溶液滴入甘油水溶液中不易析出；乙醇-甘油-水混合溶劑解決了磺化去氫松香酸鉍鹽的不溶問題，且液-液反應體系不必加熱就能成鹽完全，更容易實現工業生產。

本發明的制備方法大大降低了原料成本，且減少了副產物的生成，能耗降低，反應收率有很大的提高，適合大規模工業化生產。

具體實施方式

現通過以下實施例對本發明的技術方案作進一步說明

[實施例1]

五水硝酸鉍溶解度研究

(1)取500mg五水硝酸鉍，加入5ml甘油∶水＝1∶1的混合溶液中，稍微加熱，該鹽全部溶解，自然降至室溫過夜，無固體析出。

(2)取500mg五水硝酸鉍，加入5ml甘油∶水＝1∶2的混合溶液中，超聲全部溶解，放置過夜，溶液澄清無固體析出。

(3)取500mg五水硝酸鉍，加入5ml甘油∶水＝1∶3的混合溶液中，無需超聲就能迅速溶解，放置過夜，溶液澄清無固體析出。

(4)取500mg五水硝酸鉍，加入5ml甘油∶水＝1∶4的混合溶液中，超聲迅速溶解，放置過夜，溶液有少量固體析出。

(5)取500mg五水硝酸鉍，加入5ml甘油∶水＝1∶5的混合溶液中，超聲一段時間固體全部溶解，放置一段時間有少量固體析出，放置過夜，有大量固體析出。

表1??甘油水的混合溶液中甘油∶水的體積比篩選表