[發明專利]一種2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酸-1-氮雜二環[2,2,2]辛-3(R)-基酯制備方法

在審

• 申請號: 201410004537.5
• 申請日: 2014-01-06
• 公開（公告）號: CN103755699A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 茍遠誠;王濤;黃莉莎;侯春;徐艷;馬蘇峰
• 申請（專利權）人: 萬特制藥（海南）有限公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酸-1-氮雜二環[2,2,2]辛-3(R)-基酯（Ⅰ）制備方法，具體反應路線如下：

其特征在于：化合物（Ⅱ）與具有下式結構的草酸衍生物（Ⅳ）反應經過酯化反應得到中間體（Ⅲ）；

其中：R₁和R₂可同時或單獨為鹵素，OR₄或OCOR₄；

??????R₄為H，1-6個碳的直連或支鏈烷基，芐基，苯基，取代苯基；

化合物（Ⅲ）與具有下式結構的金屬有機化合物（Ⅴ）反應得到目標產物（Ⅰ）；

???其中：R₃為MgCl，MgBr，MgI或Li。

2.根據權利要求1的方法，其特征在于化合物（Ⅳ）為草酰氯；化合物（Ⅴ）為2-噻吩基溴化鎂。

3.根據權利要求1的方法，其特征在于化合物（Ⅱ）與化合物（Ⅳ）發生反應的反應溶劑為二氯甲烷，氯仿，丙酮，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯、四氫呋喃（THF）中的一種或幾種。

4.根據權利要求3的方法，反應溶劑為THF。

5.根據權利要求1的方法，反應物在溶劑中的濃度為10~50%。

6.根據權利要求5的方法，反應物在溶劑中的濃度為10~30%。

7.根據權利要求1的方法，其特征在于化合物（Ⅲ）與化合物（Ⅴ）發生反應的反應溶劑為正己烷，甲苯，乙醚，乙二醇二甲醚，1,4-二氧六環、四氫呋喃中的一種或幾種。

8.根據權利要求7的方法，反應溶劑優選四氫呋喃。

9.根據權利要求1的方法，其特征在于化合物（Ⅲ）與化合物（Ⅴ）的物質的量之比為1:1.5~1:2.5之間，反應溫度為-50-50?℃。

10.?根據權利要求9的方法，其特征在于化合物（Ⅲ）與化合物（Ⅴ）的物質的量之比優選1:1.8~1:2.1之間，反應溫度優選0-5?℃。