[發(fā)明專利]一種（S）-氯吡格雷的純化方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410004196.1
• 申請日: 2014-01-06
• 公開（公告）號: CN103755721A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周潘龍;王濤;黃莉莎;茍遠誠;王緒堃;馬蘇峰
• 申請（專利權(quán)）人: 北京萬全陽光醫(yī)學技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

?本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一種（S）-氯吡格雷的純化方法。

背景技術(shù)

（S）-氯吡格雷化學名為：（+）-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，藥學上以硫酸氫鹽形式使用，其結(jié)構(gòu)如下：

???????目前，氯吡格雷的合成已有專利報導(WO03004502/US5132435），但工藝經(jīng)重現(xiàn)后所得產(chǎn)品均因純度不足而不能直接用于制劑生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決文獻工藝所得（S）-氯吡格雷純度不足的問題，本發(fā)明提供一種新的（S）-氯吡格雷純化方法，該方法操作簡單，條件溫和，產(chǎn)品純度高（≥99.5%），可達到制劑使用標準。

本發(fā)明方法包括以下步驟：

（S）-氯吡格雷粗品溶于非質(zhì)子性溶劑，滴加摩爾比1:1.05~1.2的有機酸，攪拌析晶3-5h，過濾，濾餅真空干燥后加入至非質(zhì)子性溶劑，?10-30℃打漿3-4h，抽濾，濾餅加入至乙酸乙酯/水或二氯甲烷/水的兩相溶劑中，攪拌，調(diào)節(jié)pH至7-8，分離有機相，經(jīng)處理即得高純度的（S）-氯吡格雷。

其中所述非質(zhì)子性溶劑選自：丙酮、四氫呋喃，乙酸乙酯、二氯甲烷，優(yōu)選丙酮，乙酸乙酯。

其中所述有機酸選自乙酸、苯甲酸或馬來酸，優(yōu)選乙酸。

具體實施方式

實施例1：160g（S）-氯吡格雷粗品與1600mL丙酮加入至3L三口瓶中，攪拌溶解，滴加32.5g乙酸，攪拌析晶4h，過濾，濾餅用丙酮洗滌，45℃真空干燥；干燥后的濾餅與1800mL二氯甲烷加入至3L三口瓶中，10-30℃下攪拌4h，過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，濾餅與1200mL二氯甲烷、1200mL水加入至5L三口瓶中，用10%碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至7-8，分液，水相用二氯甲烷萃取兩次，每次400mL，合并有機相，用水洗兩次，每次1200mL，有機相用200g無水硫酸鈉攪拌干燥5h,減壓濃縮除去二氯甲烷，得到淺黃色油狀液體（S）-氯吡格雷132.4g，收率82.7%，純度99.6%。

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實施例2：160g（S）-氯吡格雷粗品與1600mL乙酸乙酯加入至3L三口瓶中，攪拌溶解，滴加67.4g苯甲酸，攪拌析晶4h，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，45℃真空干燥；干燥后的濾餅與1800mL四氫呋喃加入至3L三口瓶中，10-30℃下攪拌4h，過濾，濾餅用四氫呋喃淋洗，濾餅與1200mL乙酸乙酯、1200mL水加入至5L三口瓶中，用10%碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至7-8，分液，水相用乙酸乙酯萃取兩次，每次400mL，合并有機相，用水洗兩次，每次1200mL，有機相用200g無水硫酸鈉攪拌干燥5h,減壓濃縮除去乙酸乙酯，得到淺黃色油狀液體（S）-氯吡格雷128.4g，收率80.2%，純度99.5%。

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實施例3：160g（S）-氯吡格雷粗品與1600mL二氯甲烷加入至3L三口瓶中，攪拌溶解，滴加63.1g馬來酸，攪拌析晶4h，過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，45℃真空干燥；干燥后的濾餅與1800mL丙酮加入至3L三口瓶中，10-30℃下攪拌4h，過濾，濾餅用丙酮淋洗，濾餅與1200mL二氯甲烷、1200mL水加入至5L三口瓶中，用10%碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至7-8，分液，水相用二氯甲烷取兩次，每次400mL，合并有機相，用水洗兩次，每次1200mL，有機相用200g無水硫酸鈉攪拌干燥5h,減壓濃縮除去二氯甲烷，得到淺黃色油狀液體（S）-氯吡格雷125.8g，收率78.6%，純度99.6%。

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實施例4：160g（S）-氯吡格雷粗品與1600mL乙酸乙酯加入至3L三口瓶中，攪拌溶解，滴加32.5g乙酸，攪拌析晶4h，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，45℃真空干燥；干燥后的濾餅與1800mL丙酮加入至3L三口瓶中，10-30℃下攪拌4h，過濾，濾餅用丙酮淋洗，濾餅與1200mL乙酸乙酯、1200mL水加入至5L三口瓶中，用10%碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至7-8，分液，水相用乙酸乙酯取兩次，每次400mL，合并有機相，用水洗兩次，每次1200mL，有機相用200g無水硫酸鈉攪拌干燥5h,減壓濃縮除去乙酸乙酯，得到淺黃色油狀液體（S）-氯吡格雷137.4g，收率85.9%，純度99.8%。

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