[發明專利]含吡喹酮/氫化蓖麻油的原位膠凝注射劑

無效

• 申請號: 201410003921.3
• 申請日: 2014-01-06
• 公開（公告）號: CN103705451A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 王玉萬;戴曉曦;潘貞德;翁志飛;任雅楠;沈力
• 申請（專利權）人: 王玉萬
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K47/44;A61K47/34;A61K31/4985;A61P33/10;A61P33/12
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技術領域

本發明屬于獸藥制劑制備技術，具體涉及將吡喹酮與氫化蓖麻油(簡稱HCO)組合，制備成載藥微粒，將載藥微粒懸浮于含泊洛沙姆407的水溶液中，制備成含吡喹酮／HCO載藥微粒的原位膠凝注射劑。?

背景技術

吡喹酮是一種廣譜抗寄生蟲藥物，主要用于防治人和動物(豬、牛、羊、犬、貓等)的絳蟲病和血吸蟲??；最近也有報道，吡喹酮用于抗病毒疫苗制劑的制備，具有佐劑作用。含吡喹酮的產品，在獸醫臨床已應用的劑型有片劑和溶液型注射劑。由于吡喹酮水溶性很差，因此，用于制備注射劑的溶媒主要是有機溶劑，常用的有機溶劑有乙醇、1，2-丙二醇、甘油縮甲醛、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、吡咯烷酮類化合物、分子量小于400的PEG等，不同廠家生產的產品，所用的溶媒會有一定差異，但不外乎是以上所述溶媒中的一種或一種以上的組合物。?

專利公開的含吡喹酮的制劑有透皮給藥制劑(CN201210415509)、脂質體凍干制劑(CN201210213800)、植入皮下的固體埋植劑(CN200910046684)、乳劑(CN201310406762)、納米制劑(CN201210132570)、油質注射劑(CN201210150256、CN101703776A、CN1406584A等)和含吡喹酮固體分散體的多種制劑(CN1522706A)。?

泊洛沙姆為聚氧乙烯-聚氧丙烯醚類共聚物，此類聚合物有多種規格，其中泊洛沙姆407(簡稱P407)的水溶液具有“隨溫度升高由溶膠向凝膠轉化的特性”，一定濃度的P407水溶液一般在28℃以上即發生膠凝，據此特性，P407被用于緩釋注射劑的制備，該制劑被稱之為原位膠凝制劑。含P407的原位膠凝注射劑注入體內后，在體溫的作用下，一般在1分鐘左右，即由溶膠轉變為凝膠(半固體)，藥物被包裹在凝膠中，從而減緩了釋藥速率，使藥效維持時間延長。在制劑中加入一定量的甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、高取代羥丙基纖維素(H—HPC)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)等阻滯劑，可增強緩釋作用。?

本制劑與市售制劑和專利公開的制劑及制備技術不同，本制劑是將吡喹酮與HCO組合成固體分散體顆粒，而后將固體分散體顆粒分散于含P407的水溶液中，經研磨制備成含吡喹酮／HCO載藥微粒的原位膠凝注射劑。本劑注入動物皮下或肌內，在體溫的作用下，P407由溶膠轉變為凝膠，將載藥微粒包裹在凝膠中，藥物需隨凝膠的緩慢溶解和HCO的緩慢水解(在酯酶作用下)才能完成釋藥過程，因此，本劑具有很好的緩釋效果，釋藥均勻，一次注射給藥，藥效維持時間可達20天或更長，隨著給藥劑量增加，可延長釋藥時間。本劑生物相容性好，對注射部位無組織損傷，所用的緩釋載體可排泄(P407)和降解(HCO)，無殘留。臨床試驗表明，對靶動物安全、療效確切。?

發明內容

制劑組成：?

本制劑包括吡喹酮、P407、HCO和水；HCO和吡喹酮被制備成載藥微粒，以載藥微粒狀態懸浮于P407水溶液中，制備成原位膠凝注射劑。?

在每升注射劑中含吡喹酮／HCO載藥微粒100—300g、P407180—220g，注射用水加至1升；在載藥微粒中吡喹酮與HCO的重量比為1∶0.5—1。?

在以上所述的每升注射劑中還可以加入羥丙基甲基纖維素(HPMC)15-40g。?

在以上所述的每升注射劑中還可以加入5-20g泊洛沙姆188(P188)。?

制備方法：?

1.將HCO和吡喹酮于甲醇或乙醇中，加熱回流待完全溶解，在不停攪拌下，減壓除去溶劑，得固體物，將固體物粉碎，過40目篩，得吡喹酮／HCO載藥微粒。?

2.將約為載藥微粒重量1.5-2倍的P407水溶液(含P407約10％，重量／體積比)或HPMC水溶液與載藥微?；旌?，過高剪切均質機(15000—17000rpm)均質化，之后用膠體磨研磨至粒徑小于80μm，再用砂磨機研磨至粒徑小于30μm，加入剩余成份，用均質機均質化后，在5-15℃、負壓0.06—0.08mpa條件下脫氣，得含吡喹酮／HCO載藥微粒的原位膠凝注射劑。?

具體實施方式

實施例1、制備15％吡喹酮原位膠凝注射劑?

制劑組成：每升制劑含吡喹酮／HCO(重量比為1∶0.5)載藥微粒225g、P407200g、注射用水加至1升。?